蛋白|乙肝新药开发进度，一种在HDV有实质进展，另一种间接抑制cccDNA 新药|间接|cccDNA|开发进度|核心

全球乙肝创新疗法，已经呈现多药物靶点、多方向来针对乙肝病毒复制周期更多步骤。利用周末时间，小番健康为大家科普一些药研技术和新机制候选药物。

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乙肝新药开发进度，一种在HDV有实质进展，另一种间接抑制cccDNA
乙肝病毒和人类免疫细胞共存，是经历了长时间的演化而来，简单地讲，乙肝病毒已经形成了可以逃避免疫细胞识别和清除的方法。这一现象为开发乙肝治愈性疗法带来困难。以往科学家开发的核苷类药物和干扰素，它们所带来的相关药物已经大量使用于乙肝治疗的临床研究。
细胞核中的乙肝病毒复制模板cccDNA ，依照现有医药前沿技术是很难清除的，因此，科学家已经转向针对HBV周期更多步骤开发的候选药物，它们作用原理和核苷或干扰素截然不同，现在全球在研乙肝新药多数目标定义为实现功能性治愈HBV 。

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针对乙肝病毒进入步骤，科学家正在开发病毒进入抑制剂，以吉利德科学公司的Bulvertide (Myrcludex B) 为例，它是一种脂肽，由47个氨基酸组成，对应于与肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽 (NTCP) 结合的HBsAg前 S1 结构域。 NTCP与HBV连接并将其运输到肝细胞中。
在1期健康受试者中， Bulvertide表现出良好耐受性，并在此后的慢乙肝受试者中也关注到同样结论。当然，目前Bulvertide主要是作为治疗丁肝病毒感染（HDV）的创新药已在欧洲三个国家上市， 2022年吉利德科学还会推动Bulvertide在美国本土上市，用于治疗HDV感染。它在乙肝临床研究中，暂时没有更多进展披露出来。

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核心蛋白变构调节剂（CpAM）是我们最近一直在科普的乙肝新药开发方向之一。核心蛋白（Cp）是由183个片段组成，构成核衣壳的基本框架。 N端区域介导组装功能并维持Cp的同源二聚体结构。总有120个核心二聚体最终多聚化以形成二十面体核衣壳。
Cp具有多方面功能，比如容纳/包裹HBV的基因组。它的精氨酸丰富的C端结构域，尤其是介导pgRNA衣壳化，同步逆转录并允许通过核孔进入引起核内转运。一般而言， CpAMs相关乙肝候选药物，它们的作用机制是通过共价连接到二聚体-二聚体界面的疏水口袋，进而干扰组装的过程，最终导致蛋白质四级结构的共价修饰。
当然，还有一些CpAMs还可以通过在HBV循环的前几个步骤中，分解核衣壳脱壳，从而导致对cccDNA的间接抑制作用。
小番健康结语：不得不说，新药研发的每个阶段都是费时费力的，把研究药物研制出来以及动物实验、临床试验都要漫长时间。在最近几年来， HBV衣壳组装调节剂或称核心蛋白变构调节剂越来越多的进入临床开发阶段，通过以上小番健康科普，您已经对这种新药物靶点有所了解，它们的机制和核苷类还是有很大不同的。
【蛋白|乙肝新药开发进度，一种在HDV有实质进展，另一种间接抑制cccDNA】病毒进入抑制剂，它的适应症比较广，开发前景可能比核心蛋白变构调节剂更有优势，如针对乙肝病毒和丁肝病毒的病毒进入抑制剂，就已有多款在研新药处在临床前或临床开发阶段。