葡萄糖|《科学》子刊：“饿”是肝癌治疗破局的新方向吗？( 二 ) HepG|血糖|细胞|耐药性|培养基

（GM：完全培养基；SM：模拟FMD培养基）
总之，索拉非尼与FMD在治疗HCC上具有协同作用，两者联合治疗能破解HCC细胞对索拉非尼的耐药性问题，提高疗效。
从机制上看，索拉非尼是线粒体呼吸的非典型抑制剂，会导致癌细胞氧化磷酸化（OXPHOS）过程受损，使癌细胞转为无氧呼吸，通过增强糖酵解来提供能量[9,10]（也就是发生Warburg效应[11]）。
糖酵解需要消耗大量葡萄糖。 Prokesch和他的同事们在HepG2细胞的体外实验中发现，索拉非尼治疗后的癌细胞活力会随葡萄糖剂量的增加而逐渐恢复。当培养基中葡萄糖浓度为3mM时，细胞活力还没啥起色；当葡萄糖添加到5mM时，就有约50%的癌细胞恢复活力。
而在小鼠体内的异种移植实验中，他们发现， FMD喂养的小鼠血糖水平显著降低至约3mM 。这说明，凭着FMD就足以将体内血糖降至一定水平，降低HCC细胞在使用索拉非尼后的存活率。

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I：体外实验中，葡萄糖水平为3mM时，可以维持很低的细胞活力
J、K：体外实验中， FMD足以将血糖水平降至3mM
简单来说就是，索拉非尼堵住HCC细胞有氧呼吸的路，转型为糖酵解；而FMD又会导致HCC细胞的糖酵解也没糖可用，从而联手索拉非尼将HCC细胞逼向绝路。
研究者们进一步研究发现， FMD不仅能够降低血糖，还能阻断AKT/mTOR信号通路，增加HCC细胞对索拉非尼的敏感性。
值得注意的是，p53能够通过调节葡萄糖转运蛋白和促凋亡蛋白的表达，在FMD+索拉非尼的协同治疗中起关键作用。
当敲除HepG2 细胞中的p53基因时， FMD与索拉非尼对HepG2 细胞的“合体攻击”就失效，不会出现显著的细胞活力降低或是细胞毒性加强。一旦p53重新表达， FMD就又能增加HepG2 细胞对索拉非尼的敏感性了。

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依赖于p53信号的FMD与索拉非尼在HCC治疗中的协同作用
前面的研究中， Prokesch和他的同事们用的都是对索拉非尼具有耐药性的HCC细胞。最后，他们还在非耐药性HCC细胞移植的小鼠模型以及原位HCC小鼠模型中，再次证明了FMD+索拉非尼的协同疗效。

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原位HCC小鼠中， FMD+索拉非尼的疗效
（p53WT：p53正常表达；p53KO：p53敲除）
总体而言， Prokesch和他的同事们发现，模拟禁食饮食能够增强索拉非尼在肝细胞癌治疗中的疗效，提高肝细胞癌细胞对索拉非尼的敏感性。这种协同作用依赖于癌细胞中p53信号的正常表达。
研究者们表示，索拉非尼+模拟禁食饮食的联合治疗，相当于对癌细胞代谢造成“双重打击” 。索拉非尼堵住癌细胞有氧呼吸的路，模拟禁食饮食夺走癌细胞糖酵解的底物，让癌细胞为获取能量时无路可走。
这项研究结果不仅为晚期肝细胞癌患者提供了一种新的治疗策略，证明模拟禁食饮食疗法在肝细胞癌中具有临床应用的可能性。同时也提示着，在未来临床上使用模拟禁食饮食+索拉非尼的联合治疗时，患者的p53表达情况是个不可忽视的指标。
参考文献：
[1] Wei, M. et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Sci. Transl. Med. 9, eaai8700 (2017).
[2] Brandhorst, S. et al. A periodic diet that mimics fasting promotes multi-system regeneration, enhanced cognitive performance, and healthspan. Cell Metab. 22, 86–99 (2015).