屏障|乙肝CAM新药开发，单用易耐药，未来前景：高抗性屏障及组合应用前景|单用|开发|药物|组装|调节

乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAM）的开发过程并非一帆风顺，因为此类药物同样设计为直接作用抗病毒药物，和核苷类药物一样同样容易产生耐药性。因此，在HBV CAM设计时，科学家也要考虑怎样解决此类问题。

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乙肝CAM新药开发，单用易耐药，未来前景：高抗性屏障及组合应用
科学家从恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）得到一定的启发，因为它们都具有高抗性屏障特点，抗性进化需要一定的突变率和足够数量后代基因组产生，以在种群中产生、选择和修复适当的突变。高抗性屏障依赖于对基因组复制的有效抑制，以及在不失去功能的情况下实现抗性所需的大量突变。在这些方面， ETV和TDF就属于直接作用抗病毒药物中较为理想的例子。
【屏障|乙肝CAM新药开发，单用易耐药，未来前景：高抗性屏障及组合应用】科学家也发现，以上标准也适用衣壳组装调节剂。虽然，目前CAM分子还都处在临床前或临床开发阶段，但总体上CAM在抑制HBV复制方面的能力落后于核苷类药物。在强生旗下的杨森公司（Janssen Pharmaceuticals）开发的JNJ-6379就属于一款在研CAM分子，早期开发28天试验中，研究人员观察到过半受试者具有一个或多个潜在相关病毒突变；
来自48周JNJ-6379单药治疗组的24周中期结果表明，有几名受试者的病毒突破与基线突变Y118F 和 I105T 以及 T33N 突变的出现相关。相比之下，该研究中的CAM+核苷类组的受试者，则没有发生病毒突破或CAM抗性变体的富集。
Assembly Biosciences公司的早期候选药物——CAM分子ABI-H0731（现在名为VBR），以往开发过程中，研究人员也观察到和杨森公司开发的JNJ-6379相似结论。在VBR单药治疗或VBR+核苷类组合疗法1年后，研究人员同样观察到CAM单药可导致部分受试者病毒突变，而在CAM+核苷类组合疗法中，则能够更有效地抑制HBV复制！

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目前，国内外制药公司的科学家对于HBV衣壳组装调节剂的开发热情都比较高，读者在研读这些CAM分子临床前和临床试验数据时，也需要知道一点，衣壳组装调节剂与已获批的核苷药物都是直接作用抗病毒药物，衣壳组装调节剂单独使用也容易导致病毒突变，也就是我们俗称的耐药性。
科学家在开发衣壳组装调节剂路径时，基本都关注到单药开发潜在问题，因此，已有的CAM都在积极与其他药物进行组合使用来避免病毒突破或CAM抗性变体富集发生。

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小番健康结语：所有直接作用抗病毒药物都容易产生耐药性，还记得2020年我们曾经介绍过Aligos Therapeutics生物技术公司ALG-001075临床前开发数据。它是ALG-000184的前药产物，在临床前开发中，研究人员观察到该CAM对cp多个突变体均保持活性，科学家进一步地开发更高抗性屏障CAM分子，这应该是这个研究领域今后的研发路径。
我们用白话梳理一下，乙肝病毒衣壳组装调节剂的开发进展。这个药物靶点带来的在研乙肝新药，容易发生单药治疗后病毒突变问题，这与长期使用核苷类的结果相近。所以，科学家正在解决耐药性问题，原理上想要成功单独使用CAM ，必须要求所开发化合物的抗病毒活性足以抑制相关突变，且在长期单用CAM分子也能够长时间抑制HBV复制。至少到目前为止，从全球现有的CAM分子已公布数据，该方向前景更支持组合疗法来开发。