TRAILR2/CDH17双特异性抗体BI 905711——Ⅰ期临床研究首个患者入组 *仅供医学专业人士阅读参考勃

*仅供医学专业人士阅读参考

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勃林格殷格翰与北京大学肿瘤医院合作的BI905711联合化疗Ⅰ期临床研究项目落地国内，成功入组全球首例患者。
2022年1月，由中国消化肿瘤专家沈琳教授牵头开展晚期胃肠道癌症创新药物（促凋亡肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）/肿瘤细胞锚定钙粘蛋白17（CDH17）双特异性抗体BI905711）相关临床研究，成功入组全球首例晚期胃肠道癌患者。 BI905711通过激活共同表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中的凋亡通路，从而遏制肿瘤进展。其结合了肿瘤靶向治疗和免疫治疗方法，为晚期消化道恶性肿瘤患者带来了新希望。
胃肠道恶性肿瘤治疗——亟待全新治疗策略破局
近年来，全球胃肠道恶性肿瘤的发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，其已成为全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因。以结直肠癌（CRC）为例，最新统计数据表明， 2020年，全球CRC发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤前五位[1] ，与此同时，约有30%的患者在确诊时即已发生转移或已进展至晚期，丧失手术机会。长期以来，晚期消化道恶性肿瘤的治疗，都是以化疗为基础的单药或联合治疗方案，虽然化疗药物及联合治疗策略迭代更新，但疗效始终未能获得突破性进展。与此同时，细胞毒性药物带来的严重不良反应，成为晚期消化恶性肿瘤患者接受治疗的一大障碍。
近年来，随着恶性肿瘤治疗进入靶向、免疫治疗时代。新型靶向治疗药物不断涌现，目前已在多种恶性肿瘤治疗中发挥作用，在很多瘤种的治疗中人类逐渐摆脱“唯化疗论”的治疗困境，迎来了除细胞毒药物外更为多样化的治疗选择。晚期消化道恶性肿瘤患者同样亟待全新高效、安全、低毒的治疗药物改变目前困境。
TRAILR2/CDH17双特异性抗体BI905711——晚期胃肠道肿瘤患者新希望
BI905711作为一种首创的双特异性、四价抗体，其能够同时识别TNF相关TRAILR2和CDH17 。
TRAILR2是TNF受体超家族的成员，作为是一种促凋亡受体，在恶性肿瘤中广泛表达。其能有效地诱导多种肿瘤细胞系凋亡，但不会诱导大多数正常细胞凋亡。不仅如此， TRAILR2还可以通过与配体引发的低聚反应直接启动外源性凋亡途径，并具有与其它凋亡调控因子结合的潜能。

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图1TRAILR2诱导细胞凋亡机制
而CDH17作为钙黏蛋白超家族成员之一，具有特殊的结构特征。其主要表达于肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞，在细胞生长发育过程中起到重要作用。 CDH17结构异常和功能紊乱会导致肿瘤细胞间粘附能力下降。组织细胞松散，易于脱落或变形，从而使瘤细胞获得更强的侵袭力，促进肿瘤的侵袭与转移。
BI905711的作用机制正是依托上述在肿瘤细胞中高表达的特殊结构，识别在胃肠道中存在TRAILR2/CDH17共表达的肿瘤细胞，并激活其凋亡通路。从而达到控制肿瘤进展，促进肿瘤细胞凋亡的目的。

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图2肿瘤细胞中TRAILR2/CDH17作用机制
与此同时，研究发现其与化疗联合，能够通过激活肿瘤细胞的内源性和外源性凋亡途径来增强凋亡作用。在包括结直肠癌和胰腺癌在内的临床前胃肠道恶性肿瘤模型中， BI905711单独给药以及与化疗药物联合用药时均显示出有效性。此外，研究还证实化疗药物预处理可使癌细胞对TRAILR2激动性抗体更为敏感，且序贯给药可克服耐药性。