吉非替尼：开启生物标志物伴随诊断的精准医学时代|e药房

肺癌是世界上死亡率排名第一的癌症，有80%是非小细胞肺癌。吉非替尼的研发和上市，在非小细胞肺癌的治疗过程中起到了十分重要的作用。
作为全球第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼不仅仅只是一个肺癌靶向治疗药物，它也开创了生物标志物伴随诊断的先河。今天我们就来聊聊吉非替尼这个靶向治疗药物。

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吉非替尼的研发
对于非小细胞肺癌的患者，早中期的患者首选手术治疗，但是大多数患者诊断时已经到了晚期，无法进行手术，这时候化疗就成为了主要治疗手段。传统铂类等细胞毒性化疗药物的生存期也较短，而且药物副作用大，给患者带来的生存获益有限。
直到研究人员发现很多肿瘤细胞中表皮生长因子受体（EGFR）蛋白存在过度表达，这跟肿瘤细胞的生长、增殖和分化等重要过程有关。所以EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)被研发了出来，第一个研发出来的药物就是吉非替尼。它通过与细胞膜内的酪氨酸激酶区域结合，阻断EGFR的传导信号，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖，来达到抗肿瘤的作用。
上市又撤市
吉非替尼在美国FDA上市之后，本来以为可以在抗肿瘤治疗药物领域大展手脚，谁知道一个临床试验将其带入质疑中。吉非替尼在美国进行的三期临床试验表明它的总体生存率与安慰剂相比并没有明显优势，基于此，该药厂家主动将其在美国市场撤市。

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生物标志物诊断带来了新曙光
在2004年，有研究人员发现在亚洲人群和非吸烟者中吉非替尼的表现良好，通过进一步的研究发现，这些人群中EGFR基因变异的比例较高，随着更多的临床试验开展，科学家才发现，吉非替尼对于EGFR基因突变人群有着明显的优势，不仅可以显著延长这类人群的无进展生存期，而且副作用较传统化疗药物小，最常见的不良反应为腹泻（9%），其次是皮疹（6%）。而且没有在这些长期用药患者中观察到用药的晚期（滞后性）毒性，如心脏毒性、中枢神经系统毒性或者出现第二癌症。

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吉非替尼也由此从二、三线治疗药物进军到指南推荐的一线治疗，特别是在我国等亚洲国家。想要达到最佳疗效，必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变，才能在医生的评估下选择吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂。使用期间应注意避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用，以免影响药效。
结语
吉非替尼的研发和上市不仅仅只是一个新药的产生，更是生物标志物伴随诊断个体化靶向治疗的第一步，后续也会有大量的靶向肿瘤治疗药物研发上市，希望未来个体化治疗能够越发展越规范，给肿瘤患者带来更多的希望。
参考文献：
1.林桐榆,于世英、焦昌顺.恶性肿瘤靶向治疗[M].北京:人民卫生出版社
2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020[M].北京:人民卫生出版社
3.国家卫生健康委员会.新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2019年版)[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2020,01:16-47.
部分图源自网络
作者 / 株洲市二医院药剂科副主任刘隆臻
编辑 / 广东省药监局事务中心（一番）
【 吉非替尼：开启生物标志物伴随诊断的精准医学时代|e药房 | 诊断】审稿 / 邹宇华