肝病年会丨郑明华教授：NAFLD新药研发受试者筛选成功因素探讨 _健康小知识

编者按：
1月6～8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在“海上花园”厦门成功举办。在这辞旧迎新的美好时节，领域大咖齐聚一堂，全方位展现肝病领域的最新成就和发展趋势。会上，
温州医科大学附属第一医院肝病中心郑明华教授
以“NAFLD新药研发受试者筛选成功因素探讨”为题进行了精彩的学术报告，《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至。但目前，尚无针对此种疾病的获批疗法，在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。目前NAFLD新药研发和临床试验的实施依然面临着巨大挑战。
新药研发面临的挑战
为什么NAFLD新药研发这么难？原因众多，首先是NAFLD的发病机制非常复杂，目前仍存在较多科学争议，加之患者异质性和疾病亚型分类也未明了，导致参与研究的学者们认知有很大落差。其次，关于在研的受试新药，也普遍存在作用机制单一或偏“下游通路” ，缺乏明显疗效，可能发生脱靶效应，导致临床研究失败。
回到临床试验本身， NAFLD新药临床试验失败的原因可能还包括以下方面：受试者招募不够“精准” ，筛选失败率极高；病理诊断存在“诊断一致性”的问题，即不同的病理学家对于同一份病理标本的诊断结果可能不一致；安慰剂效应对研究终点的影响；受试者背景用药复杂，影响研究药物疗效评估，从Ⅱ期到Ⅲ期，患者群体发生变化；研究时长不够等因素。
此外， NAFLD新药试验也相对缺乏一种可靠的、无创的终点，可以准确替代病理改善的硬性结果。虽然组织学评估是目前最广泛使用的方法，但它是一种次优且有创的方法，受试者可能拒绝肝穿，知情难度大。
从实践中总结经验
在实践中总结经验，在反思中不断提升。郑明华教授及其所在团队主持参与过多项全球及国内多中心药物临床试验，实战经验丰富。借他山之石攻玉，郑明华教授结合自身经验，总结探讨了NAFLD新药研发受试者筛选成功的因素。
VENS研究是一项关于维生素E治疗非糖尿病NASH安慰剂对照的全国多中心、大样本随机双盲临床研究，旨在探究受试者经天然维生素E胶囊治疗后的肝组织学改善率。郑明华教授所在温州医科大学附属第一医院作为分中心参与研究。该研究共筛选34名经肝穿活检证实NASH的受试者，共入组26名受试者，各13名接受维生素E和安慰剂治疗， 96周后共有16名受试者完成二次肝穿，肝穿比率为61.5% ，总体用药依从性为77.36%（按服药数量计算）。

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数据显示，经活检证实的NASH患者治疗组和安慰剂对照组的肝组织学改善有效率分别为43.59%和23.53% ，
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=0.0436 ，两组差异有统计学意义，试验全程未出现与药物显著相关的安全性报告。据此得出结论：口服中等剂量天然型维生素E是针对中国NASH患者安全有效的基础治疗手段。

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图2.VENS研究的阶段研究结果
（引自讲者幻灯）