鲁勇|《自然》子刊：全面消除肿瘤中的免疫抑制细胞，终于实现了！( 二 ) -Dye|Treg|细胞|处理|现象|肿瘤

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▲ 质谱流式细胞技术（CyTOF）对不同处理组中各类肿瘤浸润免疫细胞比例展示
既然αCD73-Dye+NIR处理能够如此显著改变肿瘤微环境中免疫细胞占比，那么这种改变是全身性的，还是仅仅局限于NIR照射的局部灶呢？这种处理对转移处肿瘤能否也有同样的作用呢？
他们惊讶地发现， OT-I T细胞不仅在左侧照射侧肿瘤内浸润增多，同时右侧未照射侧肿瘤内的浸润也显著增多了！而且小鼠两侧的肿瘤引流淋巴结中CD8 + T细胞均出现明显增殖现象。

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▲ α-CD73-Dye+NIR处理使双侧肿瘤和引流淋巴结中CTL浸润增多
除了模拟肿瘤转移，鲁勇团队还使用了4T1.2乳腺癌自发性转移肿瘤模型，该模型在肿瘤长到一定大小时会自发性地出现肺转移。结果显示，α-CD73-Dye+NIR处理同样增加了肺部转移瘤中CD8 + T细胞的浸润比例。
【鲁勇|《自然》子刊：全面消除肿瘤中的免疫抑制细胞，终于实现了！】这就说明 α-CD73-Dye+NIR处理引起的改变是全身性的，不仅仅局限于照射的局部灶。
最关键的问题来了， α-CD73-Dye+NIR处理究竟能不能改善ICB耐药现象呢？
鲁勇团队将α-CD73-Dye+NIR和抗PD1抗体联用（Combo）治疗荷瘤小鼠，发现Combo治疗后，所有原发肿瘤都被消除，没有出现复发现象；而且也明显改善了肺转移情况，显著延长小鼠生存期。
▲ 在Combo治疗后，所有原发肿瘤被消除且无复发
之前提到过， CD73分子主要表达在免疫抑制性细胞和肿瘤细胞表面，那么在联合治疗时哪部分细胞才是靶向的关键呢？
鲁勇团队主要做了两个实验回答这个问题。
首先，他们在不表达CD73的胰腺癌模型Panc02中应用Combo治疗，结果是效果依然存在，肿瘤生长仍然能被完全抑制，这就提示了肿瘤细胞表面的CD73分子并不重要。
然后他们使用了Nt5e -/- 小鼠，其肿瘤浸润的免疫抑制性细胞表面CD73缺失，结果发现Nt5e -/- 小鼠的肿瘤在治疗后期再次出现耐药现象。这就说明，免疫抑制性细胞表达的CD73才是联合治疗的关键。

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▲ Nt5e -/- 小鼠的肿瘤在Combo治疗后期再次出现耐药现象
总而言之，这个研究揭示了ICB免疫疗法获得性耐药的潜在机制，并提出了一种克服的策略，即通过α-CD73-Dye光敏抗体+NIR辐照局部去除所有免疫抑制性细胞，从而杀伤肿瘤。
一旦这个疗法用于临床，使用场景也非常广泛。局部NIR辐照可以直接靶向治疗一些浅表肿瘤，如皮肤癌、头颈癌和乳腺癌。此外对体内肿瘤如胰腺癌来说， NIR辐照可以在内窥镜引导下通过光纤扩散器进行，靶向特定肿瘤部位并减少对正常细胞的潜在损伤。

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参考文献：
[2]. Li P, Spolski R, Liao W, et al. BATF-JUN is critical for IRF4-mediated tranion in T cells. Nature. 2012;490(7421):543-546. doi:10.1038/nature11530
[4]. Tuit S, Salvagno C, Kapellos TS, et al. Tranional Signature Derived from Murine Tumor-Associated Macrophages Correlates with Poor Outcome in Breast Cancer Patients. Cell Rep. 2019;29(5):1221-1235.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.09.067