可杀死多种实体肿瘤！口服“抗癌神药”要来了？本文讲出实情人乳头瘤病毒|医生|疾病

文章图片

文章图片

“攻克癌症”一直以来都是我们希望实现的重大突破，随着对于癌症机理研究的不断深入和药物开发进程的不断进展，我们离这个目标可以说是越来越接近了。
在2023年，美国癌症治疗和研究机构City of Hope（希望城市）发布的信息显示，该机构科学家研究的一种小分子口服化疗药物AOH1996 ，在目前完成的临床前研究中，该药物对于多数实体恶性肿瘤细胞都有抑制生长的作用，该研究成功在2023年8月发表于权威学术期刊Cells Chemical Biology上，研究结果显示，无论是单独治疗还是联合其他药物治疗，该药物对于多种实体肿瘤，包括常见的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、皮肤癌、肺癌等，都能够抑制肿瘤生长，且未发现可察觉的副作用。

这样的消息一出，可以说引发了很大的关注，这样一种能够杀死“所有实体肿瘤细胞”的小分子口服药物，真的如此神奇吗？要从临床前研究真正进入到临床应用，还有多少路要走呢？我们今天的这篇科普文章，就来为大家介绍一下这个抗肿瘤的神奇药物——AOH1996 。

AOH1996如何杀死实体肿瘤细胞？这个小分子药物杀死肿瘤细胞的作用靶点是增殖细胞核抗原（简称PCNA），这种物质是真核生物中广泛存在的一种保守的多面蛋白，在细胞的DNA复制和修复过程中起着关键的作用，而在癌症筛查过程中， PCNA还被作为监测肿瘤进展的一种标志物。
癌症细胞是一种出现异常突变的机体细胞，因为异常突变的出现，导致细胞的增殖失去控制，导致其他的组织器官被破坏，引发重大的健康问题，这种细胞的突变，同样也发生在PCNA这种关键蛋白上，癌细胞上的PCNA蛋白同样重要，而且与正常细胞的PCNA相比已经发生了变化，因此，被称作“癌症相关PCNA”（caPCNA）。
新型抗癌药物AOH1996的作用机理就在于这个药物能够高度选择性的识别癌症相关PCNA蛋白并对其产生抑制作用，从而达到阻止癌细胞分裂复制的作用。
这个小分子化合物从化学结构上来看并不起眼，但它也是经过多年来的筛选而来的，相比研究团队之前开发的药物AOH1160 ，该化合物用改变了其中的部分化学结构，使其具有更好的代谢特性和稳定性，成为了一种潜在的，可以被人口服使用的小分子化疗靶向药物。

在接下来的体外细胞实验中，该团队对正常细胞和70多种（癌症）细胞系中测试了AOH1996 。研究者发现， AOH1996选择性地杀死了癌细胞，中位的药物浓度约为300 nM ，该药物浓度能够抑制50%的肿瘤细胞生长。

【可杀死多种实体肿瘤！口服“抗癌神药”要来了？本文讲出实情】更令人可喜的是， AOH1996对非恶性细胞没有明显的毒性，其对正常细胞的安全阈值高达10μM（是有效浓度的33倍以上）。体外细胞实验结果证明，该药物诱发了癌细胞的细胞周期变化（G2/M或S期停止）和细胞凋亡，但不会诱导非恶性细胞（正常细胞）的凋亡。
接下来，研究团队还对实验动物进行了相应的药物测试，在小鼠的口服药代动力学研究中， AOH1996的半衰期比AOH1160增加了约27% ，显然，相比缺乏代谢能力的AOH1160 ， AOH1996更适合口服途径使用。

接下来，在患有小细胞肺癌、乳腺癌或神经母细胞瘤异种肿瘤的小鼠中评估了其抗癌活性。药物治疗显著减少了肿瘤负担，而且不会造成明显的体重减轻或死亡。在对狗进行的动物实验中，研究团队给药剂量超出了有效剂量的6倍时，仍然没有出现任何的副作用风险。