疫苗|疫苗、抗体如何应对新冠突变？清华大学张林琦等详解研发思路( 三 ) 罗米|团队|药物|张林琦|密克

张林琦等人的抗体评估工作是在2020年3月5日取得突破性进展，彼时团队首次鉴定出高效新冠中和抗体 P2C-1F11（后命名为 BRII-196），这也是后来抗体联合疗法特效药中的关键抗体之一。 2020年3月30日，《自然》在线发表了张林琦等人的机制研究成果之一《新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与受体ACE2复合物的结构》。随后，研究团队又在《自然》发文，题为《从新冠感染者体内分离得到高效中和抗体》。
而抗体组合疗法安巴韦单抗/罗米司韦单抗的药物研发思路则于2020年4月11日确定。朱青谈到了开始研发这对抗体联合疗法的初衷， “从疫情刚暴发、着手设计这对抗体的时候，就考虑到病毒是很新的RNA呼吸道病毒，根据经验，病毒的突变率是很高的，所以在未知的情况下，团队专门设计这个抗体采用联合疗法，包括决定抗体将针对不同的结合位点。 ”
新冠病毒主要通过与人体细胞上的ACE2结合感染人体细胞，并通过细胞繁殖造成疾病。 “安巴韦单抗针对新冠病毒受体结合区域与ACE2直接结合的部位，阻断病毒与ACE2结合；而罗米司韦单抗针对新冠病毒受体结合区域另一个不与ACE2结合的位点，以不同作用机制阻断病毒的繁殖。 ”
朱青还提到， “在剂量选择方面，很多公司获批的剂量要比腾盛华创低2-4倍，当它们在对新突变株活性降低的时候，这些剂量就不太可能获得很好的治疗效果。安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法是单次静脉给药，静脉给药血液抗体浓度会上升得非常快，在我们的剂量选择下，可以很快地在几个小时内达到300-400毫克每毫升的血液抗体浓度。 ”她补充解释道，这个数据说明在这样的高浓度下，安巴韦单抗/罗米司韦单抗在人的血清里的最高抗体浓度可以达到针对奥密克戎突变株IC50值的千倍和IC90值的百倍数量级。
此外，研究团队对抗体进行了设计，让抗体半衰期延长。 “一般来说，人的血清半衰期是3-4个月，通过技术修饰抗体Fc部分，抗体可以延长到2-4倍，所以这也能够保证在给药的几周内，抗体能够维持很高的血液浓度，加强中和活性的能力。 ”
罗永庆对澎湃新闻采访人员表示，与小分子药物相比，中和抗体有几个不同的特点。 “首先，大分子中和抗体的作用机制与小分子药物不一样，大分子中和抗体通过静脉滴注立刻起效，这对于复制十分迅速的病毒，起到的抑制作用会更好，从这个层面来说，中和抗体具有优势，通过静脉注射迅速达到最高的血液浓度以中和病毒。另外，我们从成百上千的抗体中选出了两个最强的抗体，而且是有互补作用的精英抗体，我们将它们成千上万倍的复制，用于人体的治疗，在短期内就可以起到非常好的治疗效果。另外，抗体具有免疫调节的作用，这款药物形成的免疫时间是9-12个月。在海外，抗体药物获准用于新冠预防的适应证，可以与疫苗互补。
他认为，综合来看，中和抗体是从预防感染到阻断轻度感染变成重度感染以及死亡的全程管理的药物。当然，罗永庆同时提到，小分子药物是一种抑制病毒复制的酶或者通过抑制复制过程中的关键步骤来降低病毒复制的载量，优势是口服方便、成本低。
罗永庆强调， “两类药物不是一个完全竞争的态势，在某种情况下是互补关系，两类药物有不同的使用场景和途径，我们期待有更多的药物获批上市以控制新冠疫情的发展。 ”
张林琦也对澎湃新闻采访人员表示，抗体是人体自身产生的天然杀伤武器，对病毒有精准的靶向性，所以在抗病毒方面不逊于其他类别抗病毒药物。同时，因为抗体是天然的生物武器，是人体免疫重要组成部分，所以它在抗病毒作用同时可以迅速提高人体自身的免疫能力，帮助人体筑起免疫屏障，具有两个方面作用。