肿瘤|JCO：这个癌症患者群体，一线治疗不应考虑免疫疗法队列|化疗|患者|临床|帕博利

免疫检查点抑制剂（ICIs）作为当前免疫疗法的主力之一，在多种肿瘤的治疗中都似乎都有着亮眼的表现。不久前美国FDA已批准纳武利尤单抗及帕博利珠单抗作为进展期胃食管腺癌（GEAC）的一线治疗，而帕博利珠单抗用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌患者的治疗也得到了快速批准[1] 。
然而，由于肿瘤免疫微环境的高度异质性，免疫治疗对肿瘤的总体有效率仍不够理想，而免疫治疗与其他治疗方案的联合也并非都能达到协同性的效果。事实上，当前有关ICIs联合多种治疗手段的研究层出不穷，人们似乎更为关注免疫联合治疗所带来的经济学影响。这也促使研究者们需要筛选出真正能从免疫治疗中受益的群体，从而真正改善肿瘤患者的预后。
既往研究发现在PD-L1高表达的GEAC患者中，纳武利尤单抗联合化疗相比于单独化疗而言，确实可改善患者的生存期[2] 。那么对于PD-L1低表达的GEAC患者， ICIs的治疗效果究竟如何呢？
这个问题很快迎来了答案。
近日，来自新加坡国立大学癌症研究所的Raghav Sundar教授团队，在《临床肿瘤学杂志》发文，他们通过对3个GEAC临床队列进行回顾性分析，发现在PD-L1低表达的患者中，行化疗+PD-L1抑制剂与单纯化疗相比，患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）均无明显差异（P=0.678）[3] 。
这一结果表明，在PD-L1低表达的GEAC患者中，化疗基础上联用ICIs并未使患者有明显的临床获益。
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Sundar教授团队通过在EMBASE ， Scopus ， PubMed ， Web of Science及ASCO 等数据库，对关于进展期GEAC患者行免疫治疗的III期临床研究进行检索，并对结果进行逐步筛选筛选，仅纳入同时包括患者KM曲线及PD-L1综合阳性评分（CPS）的临床研究队列。

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▲ 图1：研究的PRISMA流程表
最终只有三个临床队列符合要求：CheckMate-649[2] ， KEYNOTE-062[4] ，及KEYNOTE-590[5] 。其中KEYNOTE-590队列中有一小部分患者（19/749人， 2.54%）缺乏PD-L1 CPS评分，不过相对整体而言可以忽略不计。
接下来，研究者们选择CheckMate-649队列中PD-L1 CPS＜1 及 CPS＜5的患者亚组，对其OS及PFS的KM曲线采用KMSubtraction算法[6]进行重新分析；此外，他们也对KEYNOTE-590队列中PD-L1 CPS＜10的食管癌患者组、KEYNOTE-062队列中PD-L1 CPS 1-9分的胃癌患者组进行分析，结果发现在各亚组患者中， ICIs+化疗组相比于单独化疗组并未改善患者的OS及PFS（图2）。

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▲ 图2：各临床队列亚组KMSubtraction重建后的OS（A）和PFS（B）森林图
具体而言，在CheckMate-649队列的PD-L1 CPS 1-4分的亚组患者中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组患者的OS无明显差异（HR=0.950 ， P=0.678；图3A）；与之类似，在KEYNOTE-062队列CPS 1-9分的亚组患者中，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗组（HR=1.027 ， P=0.827）及帕博利珠单抗联合化疗组（HR=0.836 ， P=0.141）对患者OS的改善也不显著（图3B）。

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▲ 图3：CheckMate-649及KEYNOTE-062队列亚组KMSubtraction分析后的OS
同样地，在CheckMate-649（图4A）及KEYNOTE-062（图4B）队列的PD-L1低表达亚组中，免疫治疗的加入也未能延长患者化疗后的PFS 。此外，他们还发现帕博利珠单药组与化疗组相比，患者的PFS反而显著缩短（HR=2.092, P＜0.01）。