试验|III期临床试验结果登顶《自然》？HER2阳性胃癌的强劲对手出现了自然|研究|患者|临床|帕博利

有句话是怎么说的来着？认知就是用来被刷新的，常识就是用来被打破的，但几天前看到《自然》期刊的最新更新，奇点糕还是忍不住狠狠揉了揉眼睛……
Huh？《自然》主刊竟然发出了一项临床III期研究结果？是不是打开方式出了问题，点到《新英格兰医学杂志》或者《柳叶刀》主页去了？

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再三确认没有点错之后，奇点糕只能大呼好家伙了。KEYNOTE-811这项胃/胃食管连接癌免疫+靶向治疗的重磅研究，论文竟然会发到以基础科研成果为主的《自然》？三大顶刊之一，可不是想上就能上的，说明这项研究确实价值不凡。
事实也确实如此，针对遭遇疗效瓶颈的HER2阳性胃/胃食管连接癌，本次研究在既往HER2单抗+传统化疗的基础上，加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗，让治疗客观缓解率（ORR）从52%升到74% ，打出了漂亮的缩瘤“组合拳”[1]！

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加速，加力，加量，对着癌症干就完了
HER2阳性的胃/胃食管连接癌，虽说理论上有HER2这个经典治疗靶点，但实际的战果却并不理想，目前只有曲妥珠单抗+化疗方案在临床III期研究达到总生存期（OS）阳性结果，其它药物不管分子大小，统统铩羽而归。
靶向治疗遭遇了瓶颈，搬来的救兵里当然有专门破局的免疫治疗。此前就有一系列研究显示，曲妥珠单抗治疗会引发肿瘤微环境的明显改变，其中就包括PD-1/PD-L1的表达上调[3-4] ，这可给PD-1/L1抑制剂提供机会了。
而在两项临床II期研究中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案用于HER2阳性胃/胃食管连接癌一线治疗，都交出了出色的数据，治疗的ORR可达76.7%-91% ，一项研究中患者的中位OS更是高达27.3个月[5-6]！
【试验|III期临床试验结果登顶《自然》？HER2阳性胃癌的强劲对手出现了】能让晚期胃癌患者的生存期突破2年， KEYNOTE-811研究不被寄予厚望都难。该研究是标准的随机对照设计，而本次的结果是研究“第一次期中分析” ，评估使用“三联方案”的帕博利珠单抗组，与安慰剂组的ORR是否已达显著差异。

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KEYNOTE-811整体研究设计
在可评估疗效的264例患者中，帕博利珠单抗组不仅达到了预设的ORR优效性（74.4% vs. 51.9%, P<0.001），而且有11.3%的患者实现了完全缓解，不用免疫治疗的对照组这项数据仅为3.1% 。
从缩瘤幅度评价疗效，那帕博利珠单抗组患者的肿瘤较基线平均缩小了65% ，也比安慰剂组的49%更强。不过两组患者的中位缓解时间（DoR）分别是10.6个月和9.5个月，帕博利珠单抗组在这方面只有1.1个月的数据优势。

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两组各自的缩瘤效果
众所周知，免疫治疗有着明显的“长拖尾效应” ，也就是经PD-1/L1抑制剂治疗，达到完全或部分缓解的患者，往往能够实现长期生存，因此客观缓解的“含金量” ，比传统的系统性治疗手段要高不少。
但KEYNOTE-811研究的DoR数据，似乎还看不出“三联方案”组长拖尾的特点，《自然》同期配发的评论也指出了这一问题，认为以缩瘤效果预测生存获益仍需谨慎，需要等待随访得到无进展生存期（PFS）和OS数据。