治疗新选择！靶向肠道菌在肝脏疾病中的治疗作用疾病

肝脏疾病包括药物性肝损伤（DILI）、酒精性肝?。 ˋLD）、非酒精性脂肪性肝?。 ∟AFLD）、自身免疫性肝?。 ˋILD）、肝细胞癌（HCC）等，是全球重要的健康问题。近年来，研究发现肠道微生态在肝脏疾病的发生发展和治疗中发挥关键作用。对“肠-肝”轴的研究有助于阐明肝脏疾病的因果机制及寻找潜在的治疗手段。对此，我们特邀陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）杨仕明教授就“肠道微生态在肝脏疾病中的作用”进行学术分享。

肠道微生态由肠道菌群及其生活环境共同构成，肠道菌群是核心部分，是一个由数量庞大的细菌、真菌、病毒、古细菌和原生生物组成的、多样化的微生物群落。肠道菌群和肝脏之间通过胆道、门静脉和全身介质进行相互交流。门静脉将肠道来源的产物运送到肝脏，肠道调节肝脏中的胆汁酸合成、葡萄糖和脂质等代谢，又将胆汁和抗体从肝脏反馈到肠道，肝脏的产物反过来影响肠道菌群组成和肠道屏障完整性。微生物和宿主间的平衡变化可导致多种肝脏免疫、炎症、代谢和肿瘤性疾病。
一、肠道菌群在肝脏疾病发生发展中的作用
1.DILI
在DILI中，药物肝毒性或直接损害肝脏，或通过药物介导的氧化应激、免疫损伤和炎症损伤间接损害肝脏，最终导致肝细胞坏死。近年来，研究发现DILI患者和动物模型中肠道菌群多样性及丰度发生显著变化。具体机制为，一方面肠道菌群失调引起肠道屏障破坏和微生物易位，肠道菌群及其代谢产物可能导致或加重DILI 。另一方面，肠道菌群可直接或间接影响药物代谢，如肠道细菌可参与药物还原和水解反应等生物转化过程，可能调节药物代谢过程，进而影响DILI的易感性。同时，肠道菌群也可通过改变药物代谢基因的表达来影响药物代谢，如研究证明，肠道菌群会以性别特异性方式影响肝脏药物代谢基因的个体发育。
2.ALD
ALD的进展受酗酒时间、饮酒模式和饮酒量、营养状况、性别、种族、合并感染以及参与酒精代谢的基因多态性等多种因素影响。近年来研究表明肠道菌群在ALD的发生发展中发挥关键作用，如人和动物模型中均发现摄入乙醇可导致肠道菌群多样性和结构变化。乙醇给药会降低肠道屏障功能，导致肠道致病菌向肝脏易位、并增加肝脏局部炎症。具体机制为，酒精导致的肠道和肝脏免疫稳态紊乱与ALD有关，如研究发现ALD肝巨噬细胞免疫球蛋白超家族补体受体（CRIg）下调，阻碍其对易位致病菌的清除，进而加剧肝脏炎症与损伤；而肠道常规1型树突状细胞（cDC1s）可通过维持小鼠体内Akkermansia muciniphila菌的丰度来保护酒精引起的肝损伤。
3.NAFLD
NAFLD是指除外酒精且没有继发性肝脂肪变性原因所导致的、以弥漫性、肝细胞大泡性脂肪变为主要病理特征的一类综合征。 NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。超过75%的研究提示NAFLD患者中肠道菌群的β多样性存在显著差异。且NAFLD患者的肠道菌群组成明显改变，表现为肠杆菌科等变形菌增多，提示菌群特征可能作为NAFLD的诊断标志物。具体机制为，一方面，肠道菌群失调可能导致肠道通透性升高、微生物移位和内毒素血症，微生物产生的脂多糖可通过激活TLR4/NLRP3炎性小体途径，增加肝脏脂肪和炎症。另一方面，肠道菌群的代谢产物也在NAFLD的进展中发挥关键作用，如笔者团队曾研究发现，双硫仑通过抑制梭菌介导的7α-脱羟基活性以抑制其代谢产物次级胆汁酸的生物合成，进而激活肝法尼醇X受体信号以改善NASH 。