治疗新选择！靶向肠道菌在肝脏疾病中的治疗作用( 二 ) 疾病

4.AILD
AILD是一类病因尚不明、具有自身免疫基础的慢性肝病，包括包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）及相互重叠的重叠综合征等。国内马雄团队曾研究发现， PBC患者菌群多样性显著降低，部分细菌丰度改变与PBC强烈相关；在PSC患者的粪便中，肺炎克雷伯菌和鹑鸡肠球菌高度富集。具体机制上， AILD存在肠道屏障功能破坏，肠道细菌移位可激活肝脏免疫、肠黏膜免疫细胞亦迁移至肝脏，进一步促进AILD的发生和发展。
5.HCC
HCC是全球排名第四的常见癌症相关致死因素。研究发现， HCC患者的拟杆菌属及疣微菌科细菌增加，双歧杆菌属减少。国内团队亦报道，从健康到HBV肝细胞癌疾病进展中链球菌和志贺菌属丰度显著升高，且伴随肠上皮缺氧和通透性改变，提示肠道菌群可作为生物标志物用于HCC筛查和早期诊断。并且，研究发现肝癌患者的肝内菌群特征可作为HCC术后预后预测的潜在标记物。具体机制上，肠道菌群紊乱和肠道屏障功能破坏增加了微生物相关分子模式如脂多糖在肝脏的暴露，使其通过TLR信号促进肿瘤的炎症、纤维化和再生；另一方面，肠道菌群的代谢物亦能调控HCC进展，如菌群代谢产物次级胆汁酸DCA可通过调节CXCL16介导的自然杀伤T细胞募集，进而促进肿瘤；另一种代谢产物丁酸（短链脂肪酸的一种）通过调节钙稳态改善HCC的治疗；有趣的是，研究发现肠道菌群产生的内源性乙醇在NASH患者中增加。我们知道，乙醇就是一种已知的致癌物。
二、肠道菌群在肝脏疾病治疗中的应用
随着对“肠-肝”轴研究的逐渐加深，靶向肠道菌群的治疗手段也不断涌现。调节肠道微生态的临床策略有很多，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和粪菌移植（FMT）等。研究发现，对接受肝脏移植的小鼠及患者进行移植前的抗生素预处理可降低肝移植后损伤的发生率。益生菌或合生元制剂可改善NAFLD患者肝脏炎症和脂肪变性。 FMT可诱导接受长期抗病毒治疗的乙型肝炎e抗原阳性乙型肝炎患者体内的抗原清除。以上研究提示靶向肠道菌群对治疗多种肝脏疾病具有巨大潜力。
但截至目前，肠道微生态在肝脏疾病中的研究尚存许多局限，如研究多为相关性分析、缺乏对深入机制的探索；肠道菌群的特征性改变结果受地域、饮食等多因素影响，缺乏一致性；研究结论多基于小鼠等模式动物，多中心、高质量的临床研究尚有待开展。
综上所述，越来越多证据支持肠道菌群在肝脏疾病发生发展中发挥重要作用，未来靶向肠道菌群可能为肝脏疾病的治疗提供新的选择。
参考文献
[1
Pabst O ， Hornef MW ， Schaap FG ， et al.Gut–liver axis：barriers and functional circuits[J
.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2023 ， 20（7）：447-61.
[2
Allison R ， Guraka A ， Shawa IT ， et al.Drug induced liver injury-a 2023 update[J
.J Toxicol Environ Health B Crit Rev.2023 ， 26（8）：442-67.
[3
Wilson ID ， Nicholson JK. Gut microbiome interactions with drug metabolism ，efficacy ， and toxicity[J
.Transl Res.2017 ， 179：204-22.
[4
Selwyn FP ， Cheng SL ， Bammler TK ， et al. Developmental regulation of drug-processing genes in livers of germ-free mice[J
.Toxicol Sci.2015 ， 147（1）：84-103.
[5
O'Shea RS ， Dasarathy S ， McCullough AJ.Alcoholic liver disease[J
.Am J Gastroenterol.2010 ， 105（1）：14-33.
[6
Mads I ， Camila A-S ， Bj?rn St?hr M ， et al. Impact of acute alcohol consumption on circulating microbiome in asymptomatic alcohol-related liver disease[J
.Gut.2023 ， gutjnl-2023-330360.