西利|CCR：早发现这个标志物，就知道为啥有些ER+乳腺癌用不对药了！研究|基线|患者|et|癌细胞|标志

雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，分别占50岁以下和50岁及以上女性乳腺癌病例总数的65%和75%[1] 。虽然内分泌治疗已经让这类乳腺癌患者的预后有了显著改善，但是很多患者还是会因为耐药导致的治疗失败而死亡。
在过去的20年中，对于晚期ER+患者， CDK4/6抑制剂为改善她们的预后提供了非常大的帮助，与单独使用内分泌治疗相比， CDK4/6抑制剂哌柏西利、利柏西利或阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群均表现出了无进展生存期，以及总生存期的显著获益。
不过，联合治疗也同样有可能耐药，而判断耐药的生物标志物目前还没有被确定。
最近发表在《临床癌症研究》杂志上的研究[2]表明，高CCNE1水平是哌柏西利+来曲唑联合治疗耐药的生物标志物。

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在此前规模最大的、探究芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂的新辅助治疗的PALLET试验中，研究人员发现，哌柏西利+来曲唑联合治疗相比来曲唑单药，对由细胞增殖标志物Ki67评估的癌细胞增殖表现出了更强的抑制作用[3] 。
这次，研究人员利用PALLET试验中患者的肿瘤样本评估了Ki67抑制与治疗前后一系列参与内分泌和细胞周期信号的分子表达水平之间的关系，希望能够从中找到合适的耐药标志物。
根据此前哌柏西利+阿那曲唑的研究[4]的结果，研究人员将实现完全的细胞周期阻滞（CCCA ， Ki67＜2.7%）作为疗效终点。除了Ki67 ，其他参与评估的分子包括裂解型PARP（c-PARP ，细胞凋亡标志物）， ER、孕激素受体（PgR）、CCND1（CDK4/6活性标志物）、CCNE1（CDK4/6下游分子，可独立于CCND1和CDK4/6增强细胞周期）和RB1（细胞周期负调节因子）。
试验纳入的ER+乳腺癌患者中有70%为PgR+ ，近3/4为中等组织病理学分级， 24%为小叶型， 70%为导管型。
在治疗14周时未达到CCCA的患者中，肿瘤样本Ki67总体较高，但这对治疗没有显著的影响（p=0.51）。 c-PARP的水平与基线Ki67水平显著相关，在联合治疗组中， c-PARP基线水平与CCCA发生率之间关联显著，但在来曲唑单药组中则没有关联。同样的情况也发生在ER中， PgR的情况与ER刚好相反。
在总的患者群体中， RB1和CCND1的水平均与CCCA无关，但在联合治疗组中，基线高水平CCND1的患者更可能达到CCCA 。
联合治疗组的患者中，没有达到CCCA的基线时CCNE1中位水平是达到CCCA的3倍多（p=0.002），来曲唑单药组中差距缩小到1.8倍。

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在校正了其他所有生物标志物后， CCCA只与基线Ki67和CCNE1的水平存在显著相关性。
来曲唑单药治疗和哌柏西利+来曲唑联合治疗均对CCNE1有抑制作用，研究人员猜想，这种抑制作用可能因是否达到CCCA而变化。他们发现，来曲唑单药组14周时达到CCCA的患者CCNE1水平中位下降了82% ，而没有达到CCCA的下降为0% 。在联合治疗组中， CCNE1水平下降的比例分别为51%和0% 。
因此，无论是来曲唑单药治疗还是哌柏西利+来曲唑联合治疗，对治疗反应差的患者在基线和治疗14周后均有较高的CCNE1水平。
这一结果与在MCF7细胞（一种人乳腺癌细胞系）中发现的高水平CCNE1与获得性哌柏西利耐药性的关联[5]相一致。

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除此之外，在晚期乳腺癌患者中进行的PALOMA3试验[6]中， CCNE1转录水平高于中位值也可以预测对氟维司群+哌柏西利治疗反应较差。另一项试验[7]则发现，使用利柏西利+内分泌治疗的晚期ER+HER2-患者， CCNE1水平在基底细胞型肿瘤中最高，这也是唯一一个没有从加入瑞柏西利的治疗中获益的亚组。