动脉粥样硬化|改善动脉粥样硬化的“钥匙”藏在这里！心血管疾病|胰岛素抵抗

动脉粥样硬化，这种因年龄增长及不良生活习惯等导致的动脉内膜病变，往往会在动脉壁形成“添堵的斑块” ，导致心血管疾病、脑梗死、外周血管病等。
中科院微生物研究所研究员刘宏伟团队与刘双江团队合作发现，来源于一种药用真菌的有效成分可以显著改善小鼠动脉粥样硬化症状。他们进一步在肠道菌群里发现“秘密” ，并找到了那把改善动脉粥样硬化的肠菌“钥匙” 。相关研究近日发表于《自然-代谢》。
“我们的研究表明，人体肠道菌群在心血管疾病中扮演着关键角色。靶向调控肠道菌群微生态对治疗心血管疾病潜力巨大，也为临床治疗提供了新思路。 ”论文通讯作者刘宏伟对记者说。
惊人的420倍！
据《中国心血管健康与疾病报告2020》，我国心脑血管疾病患病人数达3.3亿，每年有300万人死于该疾病，且存活的患者中75%有不同程度的后遗症。重残患者会丧失劳动能力，生活无法自理。而心脑血管疾病发病的主要原因之一就是动脉粥样硬化。
由于该病发生机制复杂，临床以降脂、抗炎治疗为主，缺乏针对性的治疗药物和手段。在长期从事药用真菌的研究过程中，刘宏伟团队发现一种萜类成分能够显著改善小鼠动脉粥样硬化症状。研究人员通过给小鼠口服该化合物后，又发现了一个惊人的现象：肠道核心细菌——粪副拟杆菌的丰度上升了420倍！
通过对来自中国的405名动脉粥样硬化患者和来自欧洲的647名心血管疾病患者进行队列分析，研究团队发现，肠道粪副拟杆菌丰度与心血管疾病显著负相关。
“简言之，菌群不好了，就可能引起疾病的发生发展；反之，菌群调整好了，疾病就会改善。 ”论文共同第一作者、山东大学微生物技术学院研究员刘畅向记者解释说。
他们进一步通过模式动物实验发现，动脉粥样硬化的小鼠在定植一株人源粪副拟杆菌后，动脉粥样硬化症状显著减轻。
“钥匙”这样发挥功能
找到菌群与疾病的相关性并不是研究团队的目标。
“现在，国际上对肠道菌群的研究从关联性分析逐渐转向功能和机制研究。其根本还是要回答更深入的问题，如哪些菌在起作用、通过什么机制起作用，从而在科学层面提供确凿证据。 ”刘宏伟说，研究团队的目标是找到功能性菌株，解释它发挥功能的机制，在此基础上了解其治病潜力。
他们进一步靶向代谢组分析发现，定植粪副拟杆菌后，小鼠粪便中支链短链脂肪酸水平显著升高，粪便和血液中支链氨基酸显著降低。
“血液支链氨基酸水平升高已被证实与胰岛素抵抗、脂肪肝和心血管疾病的发生发展密切相关。 ”刘宏伟介绍，通过基因组分析和体外发酵实验，研究证实了粪副拟杆菌具有将支链氨基酸降解为支链短链脂肪酸的能力，而将粪副拟杆菌支链氨基酸分解关键基因porA敲除后，该菌的抗动脉粥样硬化作用消失。
研究还证实，粪副拟杆菌可通过促进肠道支链氨基酸的分解代谢，降低血液支链氨基酸浓度，改善胰岛素抵抗，抑制动脉斑块巨噬细胞mTORC1信号通路激活，发挥抗动脉粥样硬化作用。
不过，刘畅告诉记者，由于其作用机制是靶向调节体内异常升高的支链氨基酸，而造成此类情况的主要原因是高脂饮食和肥胖引起的动脉粥样硬化。因此，粪副拟杆菌对高脂诱导肥胖伴随胰岛素抵抗的动脉粥样硬化的改善效果，优于由高胆固醇饮食造成的动脉粥样硬化模型。