金坚团队：首个靶向AKT变构位点的PROTAC _健康小知识

作者：BiG生物创新社
西奈山伊坎医学院金坚教授团队长期深耕于靶向蛋白降解领域，致力于蛋白降解药物的设计与开发，以及推进这些技术的临床应用与转化。该团队已经成功开发了多种靶点的PROTAC ，克服了传统小分子药物的种种缺陷，为靶向蛋白降解领域的研发不断注入强心剂。包括：组蛋白甲基转移酶NSD家族NSD2/3 ，激酶家族AKT和ALK ， EGFR以及表观遗传家族靶点EZH2等。
此外，金坚教授团队也开发了其他新型PROTAC技术：
1、叶酸笼罩的Folate-CagedPROTACs ，该类PROTAC进一步提高了PROTAC的细胞选择性。
2、基于寡核苷酸链的TF-PROTACs ，成功实现了对不可成药转录因子的降解。
3、光诱导PROTACopto-PROTAC ，实现了PROTAC的可控激活。
4、靶向WDR5和Ikaros的双靶点PROTAC
5、开发新型的E3连接酶KEAP1配体，并成功用于BRD3/4的降解。进一步拓展了靶向蛋白质降解的有限工具箱。
前言
AKT是癌症治疗的一个重要靶点。近年来，在开发ATP竞争性的活性位点和变构位点的AKT抑制剂方面取得了重大进展，多款AKT小分子抑制剂获批临床。此外，研究人员也开发了多种基于AKT活性位点的PROTAC ，包括MS21 。 MS21可以有效诱导PI3K/pten通路突变的肿瘤细胞中AKT的降解，并有效抑制肿瘤细胞增殖生长，但在KRAS/BRAF突变细胞中却显得束手无策，无法降解AKT蛋白。
近日，西奈山伊坎医学院金坚教授团队和RamonE.Parsons团队在知名药物化学期刊JMC上发表题为“NovelAllostericInhibitor-DerivedAKTProteolysisTargetingChimeras(PROTACs)EnablePotentandSelectiveAKTDegradationinKRAS/BRAFMutantCells”的文章。
作者开发了首个基于变构位点的新型AKTPROTAC62 ，并且化合物62在KRAS/BRAF突变的癌细胞以及PI3k/pten突变的癌细胞中均显示出强效的AKT降解活性和抗增殖活性。此外， 62在通过腹腔内给药的小鼠体内表现出良好的生物利用度和PK性质。

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作者|缪可研
01AKT靶点介绍
AKT（蛋白激酶b）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于丝氨酸蛋白激酶家族。 AKT作为人类癌症中最常见的PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节癌症特征中发挥关键作用，如细胞增殖、代谢、转移、侵袭性和肿瘤细胞的存活（图1）。
AKT由三个高度同源的亚型组成， AKT1/2/3 ，它们都有三个进化上保守的结构域：一个N端PH结构域，一个中心激酶催化结构域和一个C端调控结构域。研究表明， AKT的过度活化和过表达与许多总体预后较差的人类癌症有关。

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图1.AKT介导的信号通路
02AKT小分子抑制剂研究进展
【金坚团队：首个靶向AKT变构位点的PROTAC】AKT是一种极具临床潜力的药物靶点。在过去数十年来，基于AKT领域的药物研发已经取得了积极的研究成果，多款AKT小分子抑制剂相继获批临床，包括靶向AKT活性位点的小分子抑制剂：GSK690693、GDC-0068、AZD5363和靶向AKT变构位点的抑制剂：MK-2206、ARQ-092、TAS-117 。进展最快的是罗氏的GDC-0068和阿斯利康的AZD5363 ，目前均处于临床三期。
然而，基于活性位点的AKT抑制剂具有严重的副作用，包括高血糖、血小板减少和感染，而AKT变构抑制剂在人体临床试验中也表现出有限的疗效。

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图2.进入临床试验的AKT小分子抑制剂
03已报道的基于
活性位点抑制剂的AKTPROTAC
基于靶向蛋白水解嵌合体PROTAC或分子胶的靶向蛋白降解技术（TPD）是一种通过降解致病靶蛋白来治疗疾病的治疗策略。通常，由PROTAC或分子胶诱导的泛素?蛋白酶体系统（UPS）介导的降解可以同时靶向癌蛋白的催化和非催化结构域，这可能产生比小分子激酶抑制剂更大的疗效。