警惕免疫检查点抑制剂毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4相关不良反应（irAE）的分级与治疗( 五 ) _健康小知识

10%-15%的患者对激素治疗可能不敏感，建议对皮质类固醇治疗2d无好转的患者加用免疫抑制剂治疗，可选择英夫利西单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺。指南均建议GC减量应该非常缓慢谨慎， 4周-8周逐渐减停。建议可静脉注射免疫球蛋白，建议ICU的支持，支气管镜检查指导治疗应该成为常规，可以纠正经验治疗的偏差。
2.免疫相关性心脏毒性
已报道的不良反应包括心肌病变（心肌炎为主）、心包疾病、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。心脏不良事件具有高致死性，其中心肌炎的致死率高达39.7%-50% ，心包疾病的致死率可达21% 。治疗前应进行详细心血管相关基线检查（表4），发生严重心脏毒性需立即请心内科会诊，完善心电图检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞等）、甲状腺功能，并动态观察心电图、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）的变化，完成心脏彩超和（或）心肌增强MRI检查。

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如明确有心肌损害，应给予患者持续心电监护，停用ICIs 。如考虑为重症心肌炎，应立即给予甲基泼尼松龙冲击， 1g/d ，持续3d-5d ， NCCN/美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）/CSCO指南均推荐治疗至心功能恢复基线后，在4周-6周内逐渐减量。激素治疗24h无改善时考虑加用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）、IL-6R抑制剂、英夫利昔单抗（但应注意的是，英夫利昔单抗与心力衰竭有关，对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利昔单抗）等。
如出现心包炎，在大剂量GC治疗的基础上，应警惕心包填塞。严重心脏相关毒性反应在给予免疫抑制治疗的同时，需严密心电监护、维持电解质平衡、调整容量负荷，及时调整抗心力衰竭或抗心律失常的药物和器械治疗也尤为重要。
3.免疫相关性神经系统不良反应
免疫相关神经系统的发生率大约为3.8%-12% ，其中CTLA-4联合PD-1治疗的发生率最高。与心脏毒性类似，严重神经系统的发生率并不高（1%以下），但其致死率可达15% 。
严重的神经毒性及其基本的处理原则包括：
①格兰巴雷综合症（GranBarresyndrome,GBS）：2级症状即需永久停止ICIs ，住院或入住ICU监护病房，密切监测神经系统症状和呼吸功能，请神内科会诊。可以使用免疫球蛋白， 0.4g/kg/d进行治疗，或者采用血浆置换，连续5d 。对疼痛患者，给予非阿片类药物治疗疼痛；
②重症肌无力：3级以上需要永久停止ICIs ，住院治疗，甲基泼尼松龙起始量为1mg/kg/d-2mg/kg/d（根据病情调整剂量）。同时应避免使用可能加重肌无力的药物（如β-受体阻滞剂、含镁离子药物、喹诺酮类、氨基糖苷类及大环内酯类抗生素等）。治疗效果不佳时免疫球蛋白0.4g/kg/d或者血置换，连续5d 。治疗过程中需要密切注意肺功能、神经系统症状变化；
③无菌性脑膜炎：3级以上需要永久停止ICIs ，住院治疗。在脑脊液结果明确以前，考虑静脉注射无环鸟苷直至获得聚合酶链反应（polymerasechainreaction,PCR）结果，或静脉给予阿昔洛韦抗病毒治疗。除外细菌和病毒感染，密切监控而不使用GC 。如果出现中重度症状，试验性应用甲基泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d治疗脑炎。如诊断明确甲基泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d ，如果症状严重或者出现寡克隆带，给予甲基泼尼松龙， 1g/d ，连续3d-5d ，即GC增量。同时给予免疫球蛋白， 0.4g/kg/d ，连续5d；