运动|肝癌早筛：血清肿瘤标志物和液体活检运动

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原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）3种病理学类型。据世界卫生组织国际癌症研究署2020年公布的资料显示， HCC发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例/年；病死率居第3位。我国是肝癌大国，全世界一半左右的肝癌发生在中国，肝癌的五年总生存率目前仅为14.1% ，每年的肝癌发病率和病死率非常接近。 HCC的高危人群主要为乙肝、丙肝患者以及其他各种慢性肝病（包括各类型的肝硬化）患者，针对高危人群做好HCC的早筛，对提高临床治愈率和生存时间具有重要意义。血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP - L3）和异常凝血酶原（DCP）等可用于临床HCC的早筛，新近研究发展的液体活检技术对HCC早筛、疗效和预后评价也具有较好的应用价值。

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一、AFP
AFP是一种糖蛋白，由591个氨基酸组成，分子量约70kDa ，半衰期5-7天，属白蛋白家族。 AFP于1956年首次在胎血中被发现，故称甲胎蛋白。健康成年人血清AFP在20 ng/ml以下，临床上AFP升高可见于妊娠、畸胎瘤、活动性肝炎和HCC等。文献报告， AFP诊断各期HCC的灵敏性58.6%~77.5% ，特异性80%~97.4%；诊断早期HCC的灵敏性为45.3%~62% ，特异性为87%~93% 。当血清AFP超过400 ng/ml应进行肝脏影像学检查（B超、CT或MRI），未发现占位病变者仍应密切监测，每3-6个月检查一次，直到对肝癌能作出诊断或排除诊断。
HCC患者AFP升高的原理与肝干细胞的分化并异型增生有关。随着小肝癌诊断比例不断增加， AFP的灵敏性逐步下降。 2011年美国肝病学会HCC诊疗指南不再将AFP作为HCC的筛查指标，但在我国AFP依然是HCC早期筛查的重要手段。

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二、 AFP-L3
AFP-L3是AFP的变异体，不同来源的AFP构型不同。实验发现， AFP与小扁豆素结合后，电泳呈现AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三个条带。 AFP-L3已成为HCC新的诊断标志物，其诊断HCC的特异性高于AFP 。研究报道， 34.3%AFP正常的HCC患者确诊1年前即可出现AFP-L3异常。有学者进行荟萃分析研究显示， AFP-L3诊断肝细胞癌的灵敏性和特异性分别为48.3%（45.9%～50.7%）和92.9%（91.6%～94.0%）。改进后的高敏感性AFP-L3（hs-AFP-L3）检测可以显著提高HCC的诊断敏感性， hs-AFP-L3诊断HCC的灵敏性为41.5% ，特异性为85.1% 。在临床应用中应动态观察，注意它的升高幅度、以及与转氨酶的消长关系，结合临床，综合分析。
三、DCP
又称PIVKA Ⅱ ，是维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导蛋白， HCC和维生素K缺乏者血清中可出现升高。有文献报告， DCP≥ 40 mAU/ml诊断早期肝癌的灵敏性和特异性分别为64%和89% ，准确度为86.3% 。在极早期（BCLC0期）和早期（BCLCA期）肝癌中， DCP检出肝癌的比例（55.6% ， 61.1%）都明显高于AFP（22.2% ，16.7%），对于中晚期肝癌（BCLCB/C期）的检出比例， DCP也高于AFP但差距变小。多数学者认为， DCP与AFP产生的机制不同，两者无相关性， DCP与AFP联用，可进一步提高HCC的早期检出率。我国《慢性乙肝防治指南》2019年版提出， DCP是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互补提高HCC的早期诊断率。
四、液体活检
所谓液体活检是相对于组织活检而言，主要检测体液（以血液为主）中的肿瘤相关物质，如微小RNA（microRNA）、循环游离DNA（cfDNA）、ctDNA和游离的循环肿瘤细胞等。