特稿｜“被动追赶”新冠病毒，疫苗、抗体生产商如何应对BA.4/5？( 三 ) _健康小知识

而此前的6月22日，国际权威学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了来自哈佛大学BethIsraelDeaconess医学中心的最新研究。这项研究也发现，接种了3针mRNA疫苗（BNT162b2）2周之后，受试者的中和抗体滴度对BA.4/5较新冠病毒原始毒株下降了21倍。同时，这一研究也显示， BA.4和BA.5同样能够逃逸感染BA.1、BA.2所带来的免疫。
从系统发育上来看，包括BA.4、BA.5在内的新的亚变异株独立于BA.2进化。 BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的，都有4个额外的突变，即Del69-70、L452R、F486V和R493Q 。这些突变在刺突蛋白RBD（受体结构域）中的位置引起了人们的担忧，即BA.4/5可能已经进化到可以进一步逃逸中和抗体。 RBD是病毒刺突蛋白与感染细胞受体ACE2（血管紧张素转化酶2）结合的区域，因此格外受到关注。
何大一等人指出，此前在Delta和Lambda变异中发现的L452残基的M、R和Q替换，在很大程度上赋予了2类和3类RBD单抗（研究中将抗体分成4类）的抗性，其中L452R是更有害的突变。另外， F486V也可广泛削弱几种1类和2类RBD单抗的中和活性。但回复突变R493Q使BA.2对几种1类和2类RBD单克隆抗体敏感，可被中和。他们的研究结果还表明， F486V突变降低了受体亲和力，但R493Q回复突变提高了受体亲和力。
研究团队还构建了利用“加强针组”样本绘制了一个可直观显示D614G、各种奥密克戎亚变体和个别点突变之间的抗原距离图。该图显示， BA.4/5对接种疫苗和加强针的个体获得的血清具有更强的中和抗性，其中一些突变导致抗体逃避。
何大一实验室成员、上述论文的第一作者王茜对澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员表示，新冠病毒是RNA病毒，容易突变。与最早期的野生型病毒相比，奥密克戎的各个突变株在刺突蛋白区域积累了超过30个突变。其中的部分突变可以帮助病毒实现免疫逃逸。
“我们的研究表明， BA.4/5与BA.1以及BA.2相比，对疫苗加强针接种者的血清中和活性降低了4倍左右。 BA.4/5在人群中的传播率、对保护性抗体的逃逸、以及潜在的进一步突变，都值得我们担忧。 ”她指出，尤其是现在有研究初步表明BA.5相对于BA.2更具致病性，需要进行持续的关注和研究。
不过，截至目前，关于BA.4/5的致病性研究相对较少。总体而言，相比BA.1、BA.2主要感染上呼吸道，目前的初步研究显示， BA.4、BA.5更能走肺，其在人肺泡上皮细胞中复制能力更强。
此前来自东京大学、京都大学、北海道大学、九州大学、神户大学、以色列魏茨曼科学研究所等27家科研单位在医学预印本网站bioRxiv上联合发表研究，显示在人类肺泡上皮细胞中的复制效率高于BA.2 ，特别是BA.4、BA.5比BA.2在肺泡上皮细胞中有着更强的细胞融合能力。
为了测试奥密克戎诸多变异毒株在人肺泡上皮细胞中的复制能力，研究团队通过反向遗传学准备了嵌合重组带有L452R突变的SARS-CoV-2病毒，实验显示BA.4、BA.5对人肺泡上皮细胞感染形成的斑块大于BA.2感染形成的斑块。研究者通过实验还发现， BA.4、BA.5在人类iPSC衍生的肺泡上皮细胞中复制能力比BA.2高效得多。
世卫组织在7月6日发布的疫情周报中则强调，目前还没有证据表明BA.4、BA.5或BA.2.12.1的严重程度与BA.2相比有任何变化。但是， BA.2.12.1、BA.4和BA.5的流行率上升与世卫组织若干区域的病例增加相吻合。在一些国家，病例的增加还导致住院、ICU入院和死亡人数激增。
而来自南非的研究团队6月28日在预印本平台medRxiv发布了一项针对OmicronBA.4/5感染者病情严重程度的文章。该团队认为，真实世界中，南非实验室确诊的奥密克戎BA.4/5病例的病死比例1.9%；与BA.1病例相比， BA.4/5病例发生病死或危重症的风险无差别，均低于更早的毒株。研究同时指出，疫苗接种仍能有效预防BA.4/5感染后发生危重症或病死， 3剂疫苗接种的有效性为73% 。