炎性|《科学》子刊：抗癌明星PD-L1竟然还是“减重大师”！科学家发现，脂肪DC细胞通过PD-L1调控体重丨科学大发现脂肪|抗癌|科学|明星|研究|抑制

和你们一样，只要有人提起PD-1/PD-L1通路，我第一个想到的肯定是癌症免疫治疗。
都柏林大学圣三一学院的这个研究可能要刷新我们的认知了。
近日，由都柏林大学圣三一学院的Christian Schwartz和Padraic G. Fallon领衔的研究团队，在《科学·转化医学》上发表一项重要研究成果[1] 。
他们发现树突状细胞（DC）可以通过PD-L1调控脂肪组织的适应性免疫，限制饮食引起的肥胖。也就是说， PD-1/PD-L1这条不仅涉及人体免疫反应，还调节着我们的体重。
值得注意的是，由于PD-1/PD-L1在调节脂肪组织稳态中有重要作用，这或许能解释免疫检查点抑制剂的某些免疫相关不良反应。

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论文首页截图
如今，肥胖在世界范围内变得越来越普遍，预防和治疗肥胖及其相关疾病的需求也变得越来越迫切。了解脂肪组织从健康状态向肥胖状态转变的机制有助于我们预防过度肥胖。
近些年的研究显示，脂肪组织的代谢稳态与其中浸润的免疫细胞有密切的关系。在非肥胖者的脂肪组织中浸润较多的2型固有淋巴细胞（ILC2）、嗜酸性粒细胞、抗炎表型的巨噬细胞（M2）、Treg以及CD4 + 辅助型T细胞2（Th2）细胞 [2-5]；在发展为肥胖的过程中，脂肪组织中炎性细胞逐渐增加，例如促炎表型的巨噬细胞（M1）、中性粒细胞、CD8 + T细胞、Th1细胞和Th17细胞显著增加[6,7] 。
脂肪组织中浸润的炎性细胞，尤其是Th1、Th17和CD8 + T细胞，会促进脂肪组织中的慢性炎症，从而促进肥胖以及机体的代谢紊乱，如胰岛素抵抗[8] 。但是我们对脂肪组织中T细胞应答的调控机制还不是很了解。
已有的研究显示PD-L1是参与调节适应性免疫系统的关键分子，并且PD-L1可以影响CD4 + T细胞的极化并抑制炎症反应[9] 。因此， Fallon教授团队想知道PD-L1是否也会影响脂肪组织炎症。
他们发现 PD-L1缺陷小鼠在高脂饮食后体重增加更多，有更多的白色脂肪，并且糖耐量与胰岛素敏感性受损。这些数据说明PD-L1在控制肥胖以及代谢稳态中发挥了重要作用。
随后， Fallon教授团队检测了脂肪组织中抗炎的ILC2细胞、嗜酸性细胞以及M2型巨噬细胞的比例，发现它们在PD-L1缺陷后均有显著减少。对Th亚群的检测则发现， PD-L1缺陷小鼠脂肪组织中促炎性的Th1亚群显著增加，而抗炎的Th2以及Treg显著减少。这些数据表明，PD-L1可以在饮食诱导肥胖过程中调节脂肪组织内适应性免疫反应。

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高脂饲喂下，相比于WT小鼠， PD-L1 -/- 小鼠脂肪增加更多，糖耐量与胰岛素敏感性受损更为严重，同时PD-L1 -/- 小鼠脂肪组织中促炎性细胞更多
不过， PD-L1在脂肪组织的多种免疫细胞上均有表达，包括ILC2细胞、CD4 + T细胞、巨噬细胞和DC细胞。那么到底是哪种细胞上表达的PD-L1发挥调控作用呢？
Fallon教授团队使用多种条件敲除PD-L1小鼠证明， ILC2、CD4 + T以及巨噬细胞上PD-L1缺陷并不会影响肥胖进程以及机体代谢稳态。而敲除DC细胞上的PD-L1则会导致小鼠的肥胖更加严重，并且糖耐量与胰岛素敏感性受损。对脂肪组织免疫细胞组成进行检测发现：敲除DC细胞上的PD-L1会使脂肪组织中Th1增加而Treg减少。这些数据表明 DC细胞上表达的PD-L1可以限制脂肪组织炎症与肥胖。