肿瘤|《自然》：首次发现CD4+T细胞可以抑制癌细胞周期，直接发挥抗肿瘤作用团队|细胞|周期|荷瘤|Nabel|三特

众所周知， T细胞是抗肿瘤的主力军之一。
目前主流的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞等，基于此，我们对CD8+T细胞在抗癌中的贡献已经有了很好的认知[1-3] ，但是我们对CD4+T细胞除了辅助作用之外的功能了解得还不是很充分。
近日，由赛诺菲和Mode X Therapeutics研发部门的Lily Pao博士、Zhi-yong Yang博士、Gary J. Nabel博士领衔的研究团队，在《自然》上发表重要研究成果[4] 。
他们发现靶向HER2和T细胞的HER2/CD3×CD28三特异性抗体，不仅能够促进CD8+T细胞对乳腺癌细胞的杀伤，还能够以CD4+T细胞依赖的方式直接抑制肿瘤细胞的分裂，从而达到抑制肿瘤生长的效果。他们的研究成果提示 CD4+T在辅助作用之外还具备直接的抗肿瘤功能。

文章图片

论文首页截图
多特异性抗体是新兴的肿瘤免疫治疗药物，通过人工设计使Y型抗体的双臂分别靶向不同的抗原，从而使一个抗体能够结合单个细胞或多个细胞上的不同抗原。多特异性抗体依靠阻断免疫抑制性受体，或将免疫细胞拉近肿瘤细胞并激活免疫细胞等机制发挥抗肿瘤作用[5] 。

文章图片

本研究构建的三特异性抗体
HER2是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的成员，在一些乳腺癌、胃癌的肿瘤细胞中高表达，这使得我们可以使用靶向HER2的单克隆抗体对患者进行治疗[6,7]；而在三阴性乳腺癌中， HER2的表达显著下调，对靶向HER2的单抗疗法产生耐药性[8] 。因此，我们需要更加有效的治疗手段克服HER2低表达肿瘤对靶向HER2疗法的耐药性。
Nabel团队想借助多特异性抗体的力量，将T细胞引导至HER2+肿瘤细胞身旁，并将T细胞激活，促进它对肿瘤细胞的杀伤。考虑到T细胞均表达CD3和CD28分子，他们构建了HER2/CD3×CD28三特异性抗体。
在体外测试中发现该抗体可以刺激T细胞产生IL-2、激活NF-κB通路，并能够介导T细胞以抗原特异性的方式杀伤HER2+肿瘤细胞。同时，他们注意到该抗体介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力与肿瘤细胞上HER2的表达水平呈正相关。

文章图片

三特异性抗体在体外激活T细胞，诱导T细胞杀伤HER2阳性肿瘤细胞
为了研究这个三特异性抗体在体内的治疗效果， Nabel团队给荷瘤的重度免疫缺陷小鼠转输人原代T细胞，随后给予三特异性抗体治疗。结果显示，不论是HER2高表达肿瘤，还是HER2低表达肿瘤，在使用抗体治疗后肿瘤的生长都被有效抑制。这些数据提示该抗体具有治疗HER2低表达肿瘤的潜力。
那么在治疗过程中到底是哪一群细胞发挥了主要作用呢？
Nabel团队分别向荷瘤小鼠转输了人CD3+混合T细胞、CD4+T细胞或CD8+T细胞，并使用三特异性抗体治疗。最终发现，接受三特异性抗体治疗后，转输CD3+混合T细胞和CD4+T细胞的小鼠肿瘤几乎完全消失，而仅转输了CD8+T细胞的小鼠肿瘤几乎没有得到抑制。这可能是由于在该实验体系中CD8+T细胞缺少Th细胞的辅助，存活率下降。

文章图片