通路|JECCR：复旦中山医院团队破解胃癌对nab-紫杉醇耐药之谜信号|基因|nab-|研究|患者|肿瘤

胃癌是全球第二大常见的恶性肿瘤，也是癌症患者死亡的第三大主要原因。目前，手术仍是最有可能治愈该疾病的方法。但是，由于早期诊断技术的缺乏，大多数胃癌患者在确诊时就已错过最佳的手术切除时间，使得化疗成为现阶段胃癌患者的首选方案。
作为化疗药物之一的传统型紫杉类药物难溶于水，助溶剂会增加其毒副反应和降低化疗疗效。白蛋白结合型紫杉醇（ nab-紫杉醇）是利用纳米技术将白蛋白作为载体来运输紫杉醇的新型药物。这种新剂型既能够提高药物的溶解性，又可以降低溶剂对患者的危害性。目前，nab-紫杉醇已被引入胃癌相关的临床试验，但结果往往因为耐药问题而效果不理想[1] 。现阶段，胃癌患者对nab-紫杉醇耐药的分子机制急需解决。
一般情况下，耐药主要分为原发性耐药和继发性耐药两种：原发性耐药指的是在化疗之前，肿瘤已具备的抗药能力；继发性耐药是指肿瘤在药物处理后才出现的抗药特征[2] 。已有越来越多的研究表明，肿瘤干细胞（CSCs）参与肿瘤异质性和原发性耐药，靶向CSCs相关标记物、信号通路或微环境，有利于削弱肿瘤细胞的化疗抵抗性[3,4] 。
近日，由复旦大学中山医院崔越宏和刘天舒领衔的研究团队在 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 期刊发表重要研究成果。他们发现 ZFP64/GAL-1信号通路能够抑制nab-紫杉醇对胃癌患者的治疗作用，并且抑制该通路也能够减弱肿瘤免疫抑制微环境，同时促进nab-紫杉醇对胃癌的治疗效果[5] 。

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▲ 论文首页
为了解决胃癌患者抵抗nab-紫杉醇治疗的问题，研究人员既比较了肿瘤组织与癌旁组织的差异表达基因，也比较了响应和不响应nab-紫杉醇治疗患者的肿瘤组织，随后将这两组所得的差异基因取了交集，从而筛选到最显著改变的基因——ZFP64 。
他们发现： ZFP64表达量越高，患者的预后越差。此外Cox回归分析也显示ZFP64是胃癌患者的独立预后因素。
▲ ZFP64与患者预后的关系
为了进一步确定ZFP64促进胃癌患者抵抗nab-紫杉醇，研究人员首先基于临床数据发现 ZFP64与肿瘤转移有关。其次，通过体外实验证明，敲低ZFP64确实能够抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，以及下调上皮间充质转化（EMT）相关标志物。
除此之外， RNA-seq的通路富集结果也发现ZFP64与凋亡途径、肿瘤干性存在一定联系，并经实验验证确实如此。

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▲ ZFP64降低肿瘤细胞的成球能力（与肿瘤干性有关）
随后，体内实验也证明： ZFP64表达量越高，肿瘤对nab-紫杉醇的药物敏感度就越低。

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▲ ZFP64促进肿瘤对nab-紫杉醇的抵抗性
在发现ZFP64基因确实影响nab-紫杉醇对胃癌患者的治疗后，接下来就要搞清楚为什么？！以及how？！
目前已有文章报道ZFP64可以作为转录因子[6] ，于是研究人员猜想：ZFP64在胃癌中是否也同样会扮演转录因子的角色呢？如果是，被ZFP64调控的靶基因是否与肿瘤耐药相关呢？
于是，他们通过ChIP-seq数据以及比较了与ZFP64过表达正相关的差异基因，找到了GAL-1 。目前，已知GAL-1功能也确实与肿瘤干性和免疫调控有关[7,8]！经实验验证，敲低胃癌细胞的GAL-1后，的确能够促进nab-紫杉醇的药理杀伤作用，以及抑制由ZFP64过表达诱导的肿瘤干细胞特征。