通路|JECCR：复旦中山医院团队破解胃癌对nab-紫杉醇耐药之谜( 二 ) 信号|基因|nab-|研究|患者|肿瘤

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▲ 敲低GAL-1能够抑制ZFP64诱导的肿瘤干细胞形成
这让研究人员十分激动，为了确认GAL-1与ZFP64之间存在联系，基于已有研究报道GAL-1能够激活MAPK以及PI3K-AKT信号通路，研究人员利用胃癌细胞系首先证明ZFP64能够激活GAL-1下游的信号分子，如ERK的磷酸化、AKT的磷酸化等，但与p65无关。
并且，通过双荧光素酶报告基因检测也证明，ZFP64能够结合并激活GAL-1启动子区域，从而促进其转录。

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▲ 作为转录因子的ZFP64的核心激活区域
到这里， “ZFP64/GAL-1能够促进肿瘤细胞抵抗nab-紫杉醇”的猜测已被证明。
【通路|JECCR：复旦中山医院团队破解胃癌对nab-紫杉醇耐药之谜】考虑到ZFP64和GAL-1也均参与免疫反应，研究人员又进一步猜测ZFP64/GAL-1是否还可以通过调控肿瘤免疫微环境来影响胃癌患者的预后。
于是，研究人员收集了来自人源化NSG小鼠模型的肿瘤组织，并分析了其中CD45+肿瘤浸润白细胞的免疫细胞组成。他们发现： ZFP64表达量高的肿瘤组织中CD8+ T细胞显著少于ZFP64表达水平较低的肿瘤。并且，体外实验进一步证明：ZFP64高表达的肿瘤细胞，会诱导共培养的CD8+ T细胞发生凋亡，而GAL-1干扰则会抑制这一过程。
也就是说： ZFP64/GAL-1会促进肿瘤免疫抑制微环境的形成。
▲ ZFP64/GAL-1对免疫微环境的影响
基础问题来源于临床，最后也要回归于临床。因此，在找到了胃癌患者对nab-紫杉醇耐药且预后差的问题后，是否可以通过联合治疗来促进nab-紫杉醇的治疗效果呢？
于是研究人员在体外分别尝试了多个抑制剂（MK2206—AKT抑制剂， U0126—ERK1/2 抑制剂， OTX008—GAL-1抑制剂）与nab-紫杉醇的联用，最后发现 OTX008与nab-紫杉醇联用抗癌效果最显著！
▲ 联合治疗效果
总而言之，转录因子ZFP64激活GAL-1及其下游信号通路，促进肿瘤干细胞的形成，进而增强肿瘤细胞的耐药能力以及转移能力，同时促进肿瘤细胞免疫抑制微环境的形成，使得胃癌患者的生存期大大降低。
因此，靶向ZGP64/GAL-1的药物研发为nab-紫杉醇治疗不敏感型胃癌患者提供了一种极具有前景的治疗方案，同时也能够对局部晚期或转移性胃癌患者提供帮助。

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参考文献：
[6] Mack HG, Beck F, Bowtell DD. A search for a mammalian homologue of the Drosophila photoreceptor development gene glass yields Zfp64, a zinc finger encoding gene which maps to the distal end of mouse chromosome 2. Gene. 1997;185(1):11-17. doi:10.1016/s0378-1119(96)00607-5
[8] Cedeno-Laurent F, Dimitroff CJ. Galectin-1 research in T cell immunity: past, present and future. Clin Immunol. 2012;142(2):107-116. doi:10.1016/j.clim.2011.09.011