打败减肥药的魔法减肥药|肌肉萎缩

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能打败魔法的只有魔法。
2023年，默沙东的K药如愿登顶“全球药王”之位，但其注定不会像上一位“药王”修美乐一样长期称霸（连续蝉联11年）。
无疑， GLP-1药物正在对K药的药王宝座发起强烈冲击，市场投资者预计在两年内实现更替。
K药全球销售额在2019年突破百亿美元大关， 2022年突破两百亿美元门槛，用时三年；而司美格鲁肽销售额从2022年109亿美元到2023年的212亿美元，仅仅使用了一年的时间。
目前， PD-1在单药大适应症上的潜力已经挖掘的七七八八，需要通过组合疗法来激发出全新的增长引擎；而对于GLP-1类药物而言，目前其在代谢领域的单药潜力并非是“完全体”（当前销售额仅占展现部分降糖、减重市场潜力）， NASH、心血管、阿尔茨海默症等其他大适应症市场开发仍在路上。
GLP-1领域的无敌之姿，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。
更可怕的地方在于， “礼诺”正在不断的迭代和丰富自己的GLP-1布局，举措不仅包括广开新适应症、开发双&三靶点更强效果的分子、开发不同剂型的GLP-1药物及BD组合疗法伙伴。
在投资者对于GLP-1资产市值上限和空间踌躇之时，新的减重伴生投资机会又在哪里？
近半年来，礼来通过以19.25亿美元收购Versanis、投资BioAge Labs并计划联用其核心产品开展二期临床这两个动作，揭示了“全球药企一哥”全新的代谢领域下注方向：降脂增肌。
01 循环减重危害引发的全新需求众所周知， GLP-1减重药最大的软肋是“停药反弹”和“需长期服药” 。
礼来赞助的美国多所大学关于GLP-1药物停药后是否会反弹的研究显示：在670名接受36周替尔泊肽治疗的患者，治疗后平均减重20% 。随后，试验将部分患者分配至安慰剂组观察随访1年，分为继续治疗和安慰剂组两个队列，最终停药一年的患者体重增加了初始体重的14% ，继续给药的患者在巩固36周减掉体重的同时继续减掉了平均5.5%的体重。
诺和诺德的司美格鲁肽同样进行了与替尔泊肽类似的研究，结果与其相似，不过司美格鲁肽的“反弹”更为凶猛，停药患者体重恢复了此前减重体量2/3 。
这种性状，实际上对于利用GLP-1药物“循环减重”或者“间歇性用药”的患者人群十分不友好。
再生元首席科学官George Yancopoulos博士指出：现有的GLP-1减肥药并非完美无缺，在减重过程中患者除了失去脂肪，还将失去肌肉（占体重减轻的40%）。
对于GLP-1药物停药反弹想再次减重的患者来说，减重时他除了失去脂肪还失去了肌肉，而体重反弹时他们恢复的只是脂肪；长此以往， “循环减肥”将渐进的改变这类人群的身体构成，身体的脂肪含量会越来越高，肌肉将越来越少。
正因GLP-1类药物存在这类局限性，如何更高质量的减肥成了时下的热门研发领域。
那么，肌肉流失的危害有多大？
肌肉组织不仅支撑人类个体的日常运动，还起到帮助人体吸收营养物质并代谢掉体内的废物等功能。
肌肉流失除了带来日常活动及体运动能力的下降，还会来带代谢改变、骨质疏松风险增加和免疫功能下降等危害。
上述危害可能代表增加各类疾病的患病的风险，仅以肌肉的承重能力对应潜在疾病而言，当肌肉流失严重时，可能会发生如子宫脱垂、直肠脱垂等疾病，若流失的是心脏肌肉，还可能出现心肺功能减弱、心肺衰竭等危急情况。
02 百花齐放趋势的增肌减脂靶点降脂增肌作为新一代减肥药物或伴侣的研发方向，全球在研的靶点并不在少数，包括肌肉生长抑制素、雄激素受体调节剂、代谢调控加速器等，本文重点聚焦礼来系已经重点下注肌肉生长抑制素和艾帕素领域（ActRII受体和apelin受体靶点）。
肌肉生长抑制素（MSTN）是一种限制骨骼肌然蛋白质（ActRII是MSTN主要受体），部分研究表明：其较高活性能够抑制骨骼肌的增长（研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉质量增加25-30%），过去一直是神经肌肉疾病中治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的重要研究方向。

近年来， MSTN抑制剂的研发正好与目前减重药物的缺陷形成“互补”的曙光。一方面， MSTN抑制剂可能影响代谢过程，有助于调节能量平衡和代谢；另一方面， MSTN抑制剂对增加肌肉质量可能有帮助，可增加能量消耗进而有助于减少人体脂肪，达到此消彼长的目的。
艾帕素（Apelin）是一种因运动而释放分泌的多肽，它通过与骨骼肌、心脏、和中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢，调节新陈代谢并促进肌肉再生。
BioAge的研究显示，人的一生中，总体Apelin水平会逐渐下降，而Apelin水平较高的人具有更强的身体功能和更长的寿命。
从全球相关靶点研发进度看， MSTN抑制剂有较多临床在研产品，但核心适应症以肌肉萎缩相关适应症为主；而Apelin受体激动剂全球进入临床阶段的分子较少， BioAge的Azelapra进度领先。
（靶向肌肉生长抑制素疗法不完全统计图源：吉满生物）
【打败减肥药的魔法】礼来收购的Versanis靶向ActRII受体抑制剂Bimagrumab已经收获了非常积极的数据。
据Versanis早前公布的48周二期临床针对2型糖尿病的超重或肥胖患者数据显示，相比安慰剂，尽管Bimagrumab治疗组的体重虽只下降了6.5% ，造成患者约22%脂肪含量的丢失，并且增加4.5%的无脂体重。更重要的是，相比一般的GLP-1药物， Bimagrumab治疗组患者停止治疗12周内并未观察到体重的增加。
而另一边礼来投资的BioAge ，在一项227名65岁及以上的老年人的早期临床试验表明：Apelin受体激动剂Azelaprag可预防老年人的肌肉萎缩。
从Bimagrumab到Azelaprag两款产品布局，我们可以看到礼来迭代、揽全的多点出击思维，但前者为单抗，后者为小分子，也考虑到了未来患者的依从性需求。
03 国产分子的机会相对于火热的减重，降脂增肌这样新兴而差异化的领域在国内显得更加的“先进而有价值” 。
目前从全球来看， ActRII和apelin两个靶点的竞争格局十分良好，尽管前者在研相关药物较多，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，表现形式以ActRIIA/B融合蛋白为主；真正进入临床研究的、有计划以肥胖为适应症的ActRII抗体，仅有Versanis/礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102；后者而言，前面提到BioAge的Azelapra可能是唯一一个进入临床的apelin激动剂。

对于国内Biotech来凯医药而言（不止于某家公司，而是针对ActRII靶点开发后来者）， LAE102是存在较大突围机会的，原因有几个：
1）礼来收购的Bimagrumab原研为诺华公司，原本针对一种罕见的肌肉萎缩疾?。ㄉ⒎⑿园寮⊙祝┲瘟频闹泻笃诹俅彩О?，转而进行减重适应症的研究（后Versanis从诺华手中收购）。也就是说，原本该药物并非以减重适应症为前期研发导向，后来me better分子有很大优化空间；
2）Bimagrumab在安全性上也有优化空间，诺华2021年在JAMA发表的Bimagrumab临床数据显示：其核心不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%) ，尤其是首次给药后腹泻频率最高，后逐渐减少。
3）另外针来凯医药的LAE102 ，其创始人吕博为Bimagrumab的共同发明者，可能对该靶点有更深的理解，或者对改良该靶点的管线有更强的优势。
除了来凯医药之外，翰森药业也留意到了激活素（ActRII）受体靶点带来的广谱疾病治疗的机会。
2021年12月翰森药业以2000万美金加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050 ，该产品是一种“工程化的配体捕获体” ，由经修饰的TGF-β受体（即激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域患者。
对于国内的创新药企业来说，减重药“伴侣”管线是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。
结语：华创医药从基于肌肉萎缩的抗衰治疗需求、消费者对于塑型的医美需求等分析指出，增肌本身便是有望和减肥相媲美的巨大蓝海市?。欢酉忠逊⑾值腁ctRII、apelin等靶点潜力来看，随着癌症、肌肉萎缩疾病、肺动脉高压和代谢等适应症治疗潜力的逐步兑现，上述的展望并非是一句空话。