抑郁症|陈根：致幻剂抗抑郁，更有效更安全？ AR

文/陈根
根据世界卫生组织2019年的数据，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18% 。同年，一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的调查研究推测，中国的抑郁症患者超过9500万人，抑郁症终生患病率达到6.9% 。因抑郁者而起的死亡也成为青年组人群的第二大死因。
而药物干预治疗，则是抑郁症非常重要的治疗手段，但目前，治疗上仍依靠以传统抗抑郁药物为基础的综合治疗方法。经典抗抑郁药虽然能在初期有效改善大部分症状，但副作用和症状复发问题一直给患者带来巨大的困扰。
一个覆盖英国150家全科诊所的临床研究表明，当抑郁症患者有至少2次症状发作史或已服用抗抑郁药2年，在自我感觉良好的情况下停药后，有56%的人会在1年内症状复发，而继续维持药物治疗的患者在同等时间内复发率也高达39%——抑郁者患者们，需要更安全、更有效的药物。
【抑郁症|陈根：致幻剂抗抑郁，更有效更安全？】2016年5月17日，来自英国伦敦帝国理工学院脑科学系的罗宾·哈里斯教授及其团队在《柳叶刀·精神病学》上报道了一项用裸头草碱（致幻剂）治疗耐药性抑郁症的临床研究结果，结果发现，除了一些患者在服药初期产生暂时的轻度焦虑外，所有患者对药物的耐受性较好。

两次连续用药后， 60%的患者在一周后症状完全消失，让患者的抑郁症评分下降显著，且效果持续了3个月以上。致幻剂由此进入药物研发人们的视线。
然而，直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。一方面，致幻类物质会导致病人产生幻觉，存在风险；另一方面，因为需要住院治疗和医生全程介入，其使用成本较高。因此，如何在激活作用靶点的前提下，将抗抑郁作用与致幻作用分离，成为致幻剂应用于抑郁症治疗的难点。
而现在，在一项发表于《科学》杂志的研究中，程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组合作，基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。
目前，已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用的，但对于这个受体的作用机制，已有研究的认识还比较有限。因此， 5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式，就成为这项研究的出发点。
具体来看，此次研究人员通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆的结构改造，设计出一款5-HT2aR的受体激动剂；随后在其基础上，进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。在小鼠实验中，化合物IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活，表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用，并且没有表现出致幻作用。
可以说，这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制，同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。未来，人们有望开发出更安全、更有效的药物，为庞大的抑郁者患者人群提供帮助。