头颈E速递 | 第四期( 二 ) _健康小知识

3.基于现有的临床证据，在根治性放疗阶段，放疗联合免疫治疗（无论是CRT+免疫治疗、RT+免疫治疗）均未能呈现出理想的治疗效果。而目前针对不宜顺铂治疗的LASCCHN ，放疗联合西妥昔单抗仍是合理的选择。
2.一项II期研究——RTOG0234中的病理高危HPV阴性头颈癌患者的EAp53分析[4]
基于II期研究RTOG-0234的EAp53分析，或进一步帮助筛选术后辅助RT+西妥昔单抗+多西他赛的获益人群
RTOG0234[5]是一项II期研究，旨在探索术后病理高危LASCCHN患者更高效、低毒的辅助治疗方案。研究中，术后高危的III/IV期LASCCHN患者随机接受RT+西妥昔单抗+顺铂vsRT+西妥昔单抗+多西他赛的辅助治疗。结果显示包含西妥昔单抗的两组患者的OS和DFS（无疾病生存）率均优于历史对照中的RT+顺铂的辅助治疗（历史对照来自RTOG9501），且RT+西妥昔单抗+多西他赛能为患者带来更明显的结局改善。
图1.RTOG0234研究设计

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本研究通过对RTOG0234患者的病理样本进行EAp53状态进行评估，来验证EAp53是否是LASCCHN患者的预后因素，并探索它在BRT（放疗+西妥昔单抗）治疗中的疗效预测价值。具体EAp53评估标准如下：
EAp53是一个基于TP53错义突变的评分系统，由基于单个TP53突变的EA评分通过BaylorCollegeofMedicine(http://eaction.lichtargelab.org/Eap53)[6]获得。 75分以下被归类为低风险EAp53 ， 75分或以上的被归类为高风险EAp53 。非错义突变被分类为“其他” 。同时有错义突变和其他突变按错义突变归类。同时有低风险和高风险的EAp53被归类为高风险EAp53 。
本研究一共获取了151个RTOG0234中的样本，排除HPV阳性和数据缺失的样本后， RT+西妥昔单抗+顺铂患者37人， RT+西妥昔单抗+多西他赛44人。患者根据EAp53来进行分组，因样本量限制仅分为两组：（1）野生型或低风险，（2）高风险或其他。
中位随访9.8个月后，多因素分析显示EAp53野生型或低风险组患者的OS（p=0.008）、DFS（p=0.05）和远处转移（p=0.004）显著优于EAp53高风险或其他组患者。
图2.不同EAp53组间的OS、DFS和远处转移

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在野生型或低风险组， RT+西妥昔单抗+多西他赛比RT+西妥昔单抗+顺铂治疗有更好的OS（HR0.11,[0.03-0.36]）、更好的DFS（HR0.24,[0.09-0.61]）和更少的远处转移（HR0.04,[0.01-0.31]）。但在高风险或其他组中，两种治疗方案间无显著差异。
图3.不同EAp53、不同治疗方案间的OS、DFS和远处转移

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解读
1.RTOG0234已证实针对术后病理高危的LASCCHN患者，基于西妥昔单抗+RT的辅助治疗（RT+西妥昔单抗+顺铂/多西他赛）优于历史对照中的顺铂+RT（RTOG9501），且RT+西妥昔单抗+多西他赛显示出更好的疗效。本次研究围绕TP53突变分层进行。既往多项研究已证实TP53与更差的生存率有关[7-10] ，而二代测序技术进一步证实TP53是SCCHN中最常见的体细胞突变[11-13] 。但目前TP53突变并没能很好地应用于临床。 EAp53[14]是一个基于TP53错义突变的评分系统，它的合理性已在几项研究[15 ， 16]中被证明。本次研究的结果证实EAp53是HPV阴性LASCCHN术后辅助治疗的疗效预测因子，但目前并不足以成为影响RTOG0234中HPV阴性患者治疗选择的参考变量。
2.本次研究发现在野生型或低风险组中， RT+西妥昔单抗+多西他赛比RT+西妥昔单抗+顺铂治疗有更好的OS、DFS和更少的远处转移，但在高风险或其他组中两种治疗方案间无显著差异。这与原始假设存在差异，尤其是野生型或低风险患者。前期研究发现HPV阴性的高风险EAp53患者与顺铂耐药有关[17 ， 18] ，且研究显示含TP53突变对比野生型对顺铂耐药更强[19 ， 20] 。相反多西他赛疗效与TP53突变情况无关[21 ， 22] 。本次研究结果与原始假设的差异，即在EAp53野生型或低风险组两种治疗的疗效差异明显，而高风险组疗效无差异。这可能是因为野生型或低风险EAp53患者除了对铂基治疗的耐药性外，还可能存在治疗后更快速进展的情况。