患者出现严重不良反应，下一代CRISPR基因编辑公司暂停临床试验 _健康小知识

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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2023年1月6日， GraphiteBio公司宣布其首位接受nulabeglogeneautogtemcel（简称nula-cel）临床试验的患者意外出现严重不良事件，因此暂停这项基于基因编辑的镰状细胞病临床试验。受此影响， GraphiteBio公司股价大跌，当前市值仅1亿美元，相比上市之初的10亿美元，市值已跌去90% 。

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GraphiteBio公司表示，这名患者于2022年8月接受nula-cel疗法，这是一款下一代基因编辑自体造血干细胞疗法，旨在直接修正HBB基因突变来治疗镰状细胞病。但患者接受治疗后经历了长时间的低血细胞计数，这种情况需要持续输血和生长因子支持。
GraphiteBio公司的下一代基因编辑自体造血干细胞疗法是基于CRISPR-Cas9基因编辑技术，不同的是，该公司开发了一种名为UltraHDR的基因编辑平台，将CRISPR基因编辑从切割和破坏基因转变为定向精确修复DNA ，即同源定向修复（HDR）。
具体来说， UltraHDR平台首先找到突变基因位点，然后通过公司专有的HiFiCas9进行高精度DNA切割，以去除致病基因中不正确的DNA序列。最后，使用AAV6递送正确的DNA序列模板，从而重写患者DNA ，恢复基因功能。

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虽然不良事件不符合停止临床研究的要求，且患者实现了研究定义的中性粒细胞植入，且没有证据显示骨髓增生异常，但GraphiteBio公司已向FDA报告了该事件，并在得出不良事件可能与治疗有关的结论后，停止了这项临床研究。
严重的意外不良事件涉及试验参与者经历长时间的低血细胞计数，这种情况需要持续输血和生长因子支持。虽然还不足以达到停止研究的阈值，但Graphite决定根据不断变化的数据这样做。
GraphiteBio表示，到2023年中期，公司将不再满足nula-cel初始概念验证数据的指导要求，也将不会在2024年中期之前为治疗β-地中海贫血的候选药物GPH102提交IND申请。该公司表示，将努力提高运营效率，以将公司现金流维持到2026年。
研发管线

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参考资料：
【患者出现严重不良反应，下一代CRISPR基因编辑公司暂停临床试验】https://graphitebio.com/science/

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