mRNA疫苗的设计和载体( 三 ) _健康小知识

富含精氨酸的鱼精蛋白肽在中性pH下带正电荷，也可以浓缩mRNA并促进其传递。鱼精蛋白与mRNA复合物激活识别单链mRNA的Toll样受体（TLR7 ， TLR8）通路，因此，它还可以作为疫苗或免疫治疗应用的佐剂。 CureVacAG正在评估一种含有鱼精蛋白的递送平台RNActive ，用于黑色素瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验。
最后，基于角鲨烯阳离子纳米乳液也可以传递mRNA ，这些纳米乳剂由油性角鲨烯核组成。一些角鲨烯制剂，如诺华的MF59 ，在FDA批准的流感疫苗中用作佐剂。 MF59使注射部位的细胞分泌趋化因子，从而招募抗原呈递细胞，诱导单核细胞分化为树突状细胞，并增强抗原呈递细胞对抗原的摄取。角鲨烯基阳离子纳米乳剂从内涵体逃逸并将mRNA输送到细胞质中的机制尚不清楚。
mRNA疫苗技术创新
mRNA疫苗技术最重要的创新在于：mRNA序列设计；开发简单、快速和大规模生产mRNA的方法；开发高效、安全的mRNA疫苗递送材料。
最近的一项研究使用了一种基于细胞培养的系统选择过程来识别新的UTRs ，它显著增加了IVTmRNA的蛋白质表达。与人类β-珠蛋白3’UTR的相比，这些序列可以诱导相关转录物产生大约3倍的蛋白质。
此外，最近报道了一种有趣的新疫苗形式，该方法利用编码α病毒RNA依赖性RNA聚合酶的mRNA加上编码抗原的第二个mRNA ，使其在细胞质中能够复制。这种系统可以在非常低的剂量（50ng）就有效地诱导小鼠的保护性免疫反应。这些发现特别有吸引力，因为低剂量的使用降低了疫苗生产的成本。无递送材料进一步降低了成本，简化了制造，并且提高了疫苗冻干和在环境温度下储存的可能性。
在生产方面，除了cleancap技术外，最近开发了一种通过将双链RNA污染物吸附到纤维素（一种廉价且丰富的多糖）来纯化mRNA的简单方法。研究证明，这种高度可扩展且廉价的方法与高效液相色谱法一样有效地去除IVTmRNA样本中的dsRNA污染物。
在递送材料方面，与基于聚合物的CART平台类似， mRNA-LNPs也实现了选择性T细胞靶向。一种新的平台，称为ASSET（锚定二级靶向单链抗体），其中T细胞特异性单克隆抗体与LNP相连，以靶向T细胞。这种灵活的平台在mRNA疫苗和其他应用方面也有很大的潜力。
另外一种脂质复合物在全身给药后优先靶向树突状细胞。用mRNA疫苗选择性靶向DC以诱导强烈的免疫反应是一个潜在的关键发现，该平台已经在临床试验中证明了其前景。
小结
过去几年在mRNA疫苗领域取得了极其重要的进展，并为这种新型疫苗模式的可行性提供了证据。新的制造方法和递送材料将有助于快速、廉价地大规模生产下一代mRNA疫苗。同样还有许多地方需要深入研究，以及更全面地了解各种mRNA疫苗类型的作用机制，以进一步地优化mRNA疫苗技术。
参考文献：
1.mRNAvaccinesforinfectiousdiseases:principles,deliveryandclinicaltranslation.NatRevDrugDiscov.2021Aug25:1–22.
2.RecentadvancesinmRNAvaccinetechnology.CurrOpinImmunol.2020Aug;65:14-20.
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