《细胞》子刊:治疗阿尔茨海默病,或许还是要从逆转神经元衰老入手!

*仅供医学专业人士阅读参考
岁月是把杀猪刀 , 曾经人们以为这把刀只会刺向增殖细胞 , 而不会向不再分裂的终末分化细胞出手 。
作为一种终末分化的不分裂的细胞 , 神经元真的不会衰老吗?既往有研究发现阿尔茨海默病(AD)患者的神经元表现出一些类似衰老的表型 , 但是并未引起重视[1,2] 。
近些年的研究发现 , 即使是未分化的细胞 , 也存在细胞衰老的特征[3] 。 这使得人们对神经元是否会发生衰老感到好奇 , 如果神经元发生衰老 , 那么它与神经退行性疾病之间是否有联系呢?
近期 , 由索尔克生物研究所JeromeMertens , FredH.Gage以及JosephR.Herdy领衔的研究团队在著名学术期刊《细胞·干细胞》上发表研究成果[4] , 他们发现 , AD患者的神经元表现出一系列衰老的特征 , 并且具有促炎的衰老相关分泌表型(SASP) , 这会引起AD的典型病理特征——星形胶质细胞增生 。 这也代表 , 神经元的衰老可能是AD的一个重要特征 , 或能促进AD的进展 。
更为重要的是 , 他们的发现表明靶向衰老神经元的疗法可能是预防或者治疗AD的一种有效策略 。
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论文首页截图
为了探究神经元是否也存在衰老现象以及它的衰老是否与AD有关 , 研究团队收集了AD患者以及认知正常人群的尸检样本 , 检测其中衰老细胞特异性标志基因CDKN2A(编码p16INK4a和p14ARF)的表达 。
他们发现 , 在富含神经元的前额皮质区(PCx) , AD患者CDKN2AmRNA水平显著高于正常人 , 而在神经元密度较低的额叶白质区(FWM)则没有显著区别 。
为了进一步探究PCx区域CDKN2AmRNA水平增加是否由于神经元上CDKN2A表达增加所致 , 研究团队收集了AD患者以及正常人的PCx组织进行了免疫荧光染色 。 结果显示 , AD患者的p16阳性神经元比正常人更多 , 并且p16阳性的神经元有相互聚集的趋势 。
这些数据表明 , AD患者的PCx区域衰老的神经元比例更高 , 且可能具有“旁观者效应”(即衰老细胞可能会诱导周围的细胞也发生衰老) 。
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AD患者大脑中衰老神经元的比例增加
接下来 , 研究团队借助体外诱导神经元(iNs)探究AD患者的神经元是否具备衰老相关的转录组以及表观遗传特征 。 他们发现 , 相比于正常人来源的iNs , AD患者来源的iNs(以下简称ADiNs)会高表达衰老相关基因(CDKN2A、MMP3、CXCL8、CXCL5、CDKN1C和IL-6) 。 同时 , ATAC-seq结果显示 , ADiNs中这些衰老相关基因的染色质开放程度显著增加 , 这与其表达上调是一致的 。
这些数据表明 , AD患者的神经元具有衰老相关的转录以及表观遗传特征 。
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AD神经元转录组和表观基因组的衰老变化
上述的结果初步表明ADiNs可能具有类似AD患者神经元的衰老特征 , 为了更进一步确认这个发现 , 研究团队使用毛细管蛋白质印记、免疫荧光和流式细胞术等技术手段检测iNs中的衰老表征 。
结果显示 , ADiNs中衰老标志物p16和β-半乳糖苷酶蛋白水平显著升高 , 并且细胞核增大 。 这表明来自AD患者的iNs确实具有明显的衰老特征 。
因此研究团队以iNs为实验材料 , 使用单细胞转录组测序技术进一步分析衰老神经元的分子表型 。 结果显示在ADiNs中 , 有氧呼吸、神经递质合成等相关的基因明显下调 , 而SASP相关基因有明显的富集 , 这表明衰老神经元可能会触发AD中的促炎级联反应 。
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