郑勤龙主任：系统梳理儿童淋巴瘤分子检测的意义与方法( 二 ) _健康小知识

文章图片
图2淋巴瘤分子检测的临床应用场景
（1）诊断、分型及了解分子发病机制
部分基因在特定血液系统肿瘤类型中呈高频变异，这是驱动性因素、具有重要的辅助诊断价值。例如BL中常见MYC重排，毛细胞白血病（HCL）中BRAFV600E/K变异率高达90%以上， ALK融合阳性是ALCL诊断的重要分子标志。 IG/TCR重排检测对判断肿瘤细胞克隆性、鉴别B细胞或T细胞来源很有帮助。病理形态学不典型的罕见淋巴瘤，分子检测往往能发挥独到的辅助诊断作用。
此外，值得强调的是，在儿童淋巴瘤患者中，诊断阶段通过分子检测分析遗传易感性不可忽视，对于治疗路线的选择尤为关键。分子检测也是遗传性疾病诊断的必要手段。病原基因检测有助于了解病因，例如EBV基因组检测对淋巴系统疾病、噬血综合征（HLH）等有重要意义。
（2）预后判断和分层
肿瘤发生的分子异常和机制很大程度上决定了肿瘤的生物学行为和患者预后。 TP53是目前儿童淋巴瘤中最为明确的预后标志物之一，经过大样本研究分析验证， TP53突变在DLBCL、套细胞淋巴瘤（MCL）、BL中均提示预后不良。近期研究表明， ALCL中， STAT3和TP53突变均与预后不良相关。临床实践中也观察到，伴有TP53突变的儿童ALK阳性ALCL患者，对化疗和ALK抑制剂均易耐药，容易发生ALK抑制剂耐药突变，需在分子检测指导下及时调整治疗策略。
（3）指导靶向药物应用和治疗方案选择，可预测耐药
针对特定的基因或信号通路异常，目前可用的靶向药物越来越丰富，例如ALK阳性ALCL患者可使用ALK抑制剂， PMBL、霍奇金淋巴瘤等伴有JAK/STAT信号通路异常时可使用JAK抑制剂，针对TP53突变可使用BCL-2抑制剂，针对BCR通路异常可使用BTK抑制剂等。药物代谢基因检测可指导个体化用药。
此外，分子检测还可预测耐药、检出耐药突变，指导治疗方案选择和调整。例如， CD19exon4突变可引起靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗无效；BTKC481S突变、PLCG2R665W突变、PLCG2L845F突变均是伊布替尼的耐药突变；BCL2Gly101Val突变为维奈托克耐药突变。
（4）监测微小残留病（MRD）、指导治疗
MRD阳性是预后不良的独立相关因素。 MRD的监测对于复发风险预测、指导治疗方案调整的价值日益被重视，可通过流式细胞（FCM）检测循环肿瘤细胞（CTCs）、NGS检测循环游离DNA（cfDNA）、IG/TCR克隆重排检测等多途径实现。
充分发挥分子检测价值
推动淋巴瘤精准诊疗前行
在郑勤龙主任领导下，目前高博诊断中心分子实验室已建立了成熟的血液淋巴组织肿瘤分子检测技术体系，包括融合基因检测、基因变异检测、MRD检测、移植相关分子检测、分子微生物学检测等（图3）。需要强调的是，有效、足量的组织标本是高效开展分子检测、获得理想数据和报告的基本条件。

文章图片
图3高博诊断中心分子检测项目
综上，儿童淋巴瘤是一类具有高度遗传学异质性的恶性肿瘤，临床和分子亚型众多，基因变异的特征决定了患者预后，复发后生存率显著降低。分子检测为淋巴瘤患者的准确诊断、分型、治疗选择、预后分层、靶向治疗决策和基于MRD的疾病监测提供了极具价值的信息。基于NGS的综合基因检测已在临床诊断实验室中开展。此外，临床和临床前研究是开拓新疗法的关键，需要临床与诊断学科合力探索、并肩前行！
专家介绍