那么是什么因素促进PAASs的大小增加呢?
他们发现随着小鼠的衰老 , 在PAASs中 , 溶酶体相关膜蛋白(LAMP1)阳性的囊泡(ELPVs)逐渐累积 , 并且 , ELPV的存在和PPASs的大小存在相关关系 。
电镜结果显示 , 随着小鼠的衰老 , 包括内体、多泡体(MVB)、内吞溶酶体、自噬内涵体、自噬溶酶体在内的多种囊泡型细胞器累积 , 这可能反映了溶酶体生成和自噬途径的不同阶段 。
并且 , 他们发现更小的PAASs含有更高水平的组织蛋白酶D , 且呈酸性 , 这是成熟溶酶体的特征 , 而随着PAASs体积的增大 , 其酸性和组织蛋白酶D水平也下降 , 提示ELPVs累积是由于缺少足够的溶酶体蛋白酶和酸性环境 。
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ELPVs累积与PAASs增大和认知衰退相关
他们在人类大脑尸检中也发现了类似的结果 , 并且PAASs的大小和ELPVs的丰度与患者死前的认知功能呈负相关 。
因此 , ELPVs的累积可能促进了PAASs的增大 , 使得轴突信号传导异常并最终导致认知障碍 。 在后续的研究中 , 他们发现AD风险基因PLD3介导了ELPVs的累积和PAASs的增大 。
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【《自然》:复旦袁鹏等发现阿尔茨海默病患者认知下降新机制!】PLD3介导ELPVs和PAASs增大
接下来他们在AD模式小鼠神经元中敲除PLD3 , 发现无论是从3个月还是7个月开始敲除 , 都会导致ELPVs数量和PAASs大小显著下降 , 并且可以提高轴突动作电位传导速率 。
而且敲除7个月大的AD模式小鼠基底前脑神经元中的PLD3 , 可以改善神经网络功能 。
在AD模式小鼠大脑中敲除PLD3改善神经网络功能
总的来说 , 这项研究发现 , 在AD模式小鼠大脑中 , 淀粉样斑块附近的特殊结构PAASs可以抑制轴突信号传导 , 从而影响神经网络功能 , 而且PAASs的体积是影响这一过程的关键因素 , 溶酶体蛋白PLD3在其中发挥重要作用 , 敲除PLD3可以改善AD模式小鼠的神经网络功能 。
这项研究为治疗AD提供了一个新的思路和靶点 , 即通过靶向神经元的内吞溶酶体生成途径或者PLD3来改善神经环路功能 。 值得一提的是 , 即使在淀粉样斑块病理出现的后期进行干预也可能有效果 。
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参考文献:
1.PalopJJ,MuckeL.Amyloid-beta-inducedneuronaldysfunctioninAlzheimer’sdisease:fromsynapsestowardneuralnetworks.NatNeurosci.2010;13(7):812-818.doi:10.1038/nn.2583
2.TsaiJ,GrutzendlerJ,DuffK,GanW-B.Fibrillaramyloiddepositionleadstolocalsynapticabnormalitiesandbreakageofneuronalbranches.NatNeurosci.2004;7(11):1181-1183.doi:10.1038/nn1335
责任编辑丨BioTalker
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