康方CD47单抗机制研究成果在《癌症免疫治疗杂志》发表 _健康小知识

近日，康方生物自主研发的新一代CD47单抗（AK117）的作用机制研究成果全文发表于肿瘤免疫学核心期刊《癌症免疫治疗杂志》（JournalforImmunoTherapyofCancer ， JITC；IF=12.469）。此前康方生物已在第36届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC2021）上报道了AK117的独特作用机制，此次正式登刊，再次体现了国际权威学术界对AK117创新性、安全性和有效性的充分认可。
CD47已成为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫肿瘤学疗法的热门靶点，但CD47单抗相关血液学毒性严重限制其临床应用。文章从机制角度，全面阐述了AK117作为新一代CD47单抗的安全性突破和单用或联用的抗肿瘤活性。 AK117有望在临床实践中带来更好的疗效、安全性，以及适应症的拓展：
AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与CD47相互作用
AK117可高亲和力特异性结合人CD47 ，竞争性结合活性与Hu5F9-G4相当。
AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与CD47的结合表位有关
AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；相比之下， Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。其机制可能与结合表位有关。
AK117可诱导巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好
AK117剂量依赖性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强吞噬作用，与Hu5F9-G4活性相当。 AK117在小鼠模型中产生的抗肿瘤活性和Hu5F9-G4治疗疗效无显著差异。
AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性
AK117单药或联合AK112（PD-1/VEGF双抗）在小鼠模型中抗肿瘤疗效明显，抗肿瘤活性良好。
AK117较Hu5F9-G4 ，安全性优势突出
在食蟹猴中的毒理学研究数据显示， AK117不引起红细胞凝集，与Hu5F9-G4相比， AK117引起贫血的程度更轻，且快速恢复，安全性更好。

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CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，通过与SIRPα的相互作用向巨噬细胞传递抗吞噬信号。 CD47在肿瘤细胞中高表达，同时其过表达与预后不良相关。目前世界范围内正积极开发CD47抗体在癌症治疗中的作用，其中血液毒性是其最具挑战的问题。
康方生物自主研发的AK117是一种新型人源化IgG4抗CD47抗体，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。
AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与CD47相互作用
由于CD47在红细胞上广泛表达， CD47单抗可能引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。研究人员通过红细胞凝集试验筛选出不引起红细胞凝集的CD47抗体AK117 。
研究表明， AK117能特异性结合人CD47 。此外， AK117抗原亲和力评估显示， AK117与人CD47的结合活性与Hu5F9-G4相当。在不同细胞中检测了AK117的阻断活性，发现AK117可有效阻断肿瘤细胞表面SIRPα与CD47的相互作用，且AK117的竞争性结合活性与Hu5F9-G4相当。

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图1.AK117与人CD47的结合和竞争性结合

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表1.AK117对人CD47细胞外结构域的动力学数据
AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与CD47的结合表位有关
由于CD47在红细胞上广泛表达， CD47单抗通常会引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。
AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；而相比之下，而Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。
与Hu5F9-G4相比， AK117诱导的红细胞吞噬作用显著降低， AK117与红细胞的结合活性明显弱于Hu5F9-G4 。这些结果表明AK117具有优于Hu5F9-G4的安全特性，特别是在血液学毒性方面。