攻克肿瘤免疫耐药的路线图：三重因素，千种对策( 二 ) _健康小知识

比如衰老经常伴随着免疫力下降和各种与健康相关的问题，因此抗癌治疗方法的疗效也被认为可能随着年龄的增长而下降。
已有研究表明，糖尿病对转移性NSCLC患者的免疫检查点抑制剂（ICB）有负面影响，但需要机制研究来阐明代谢病理学与免疫治疗耐药之间的联系。
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应对策略

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免疫耐药后的治疗方式需要综合评估患者的肿瘤情况及免疫状态，从不同角度考虑耐药后治疗手段。为此，可以通过促进免疫激活和T细胞启动，阻断免疫抑制的TME途径，维持肿瘤组织中T细胞的存在等多种策略来优化治疗组合。

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图.治疗靶点和联用策略（来源：CancerTreat）
增加肿瘤免疫原性、激活T细胞
抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗已经批准用于黑色素瘤、结直肠癌和肾细胞癌等疾病的治疗，并且正在进行许多试验。晚期黑色素瘤患者的长期数据显示，纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）与伊匹木单抗（抗CTLA4单抗）联合治疗3年的OS率为58% ，纳武利尤单抗单药治疗为52% ，伊匹木单抗单药治疗为34% 。在复发性胶质母细胞瘤的临床研究（NCT03233152）中，伊匹木单抗/与纳武利尤单抗联用也可使患者的长期总生存期显著增加。
这一联用方案的临床获益可能是由于互补机制，因为抗CTLA-4在T细胞的启动中起作用，而抗PD-1参与效应反应的再激活。此外，抗CTLA-4已被证明可以消耗TME中免疫抑制性的Treg ，并增强细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫。
除此之外，基于DC细胞或肿瘤特异性肽的癌症疫苗，以及溶瘤病毒治疗可增加抗原呈递和T细胞启动。 TLR、STING激动剂也已被证明可以启动抗肿瘤反应，与ICB联合使用的多项临床试验正在进行。

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来源：ASCOEducationalBook
增强T细胞的肿瘤浸润
过继细胞转移疗法（ACT）已经在血液系统恶性肿瘤中产生了显著的临床缓解。然而，在实体瘤中的疗效仍然很差，受到了缺乏肿瘤T细胞浸润和免疫抑制性TME的限制。通过将ACT与ICB联合使用，可以增加TIL和T细胞毒性。 T细胞疗法与PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的联合治疗已在许多适应症中被证明可以促进肿瘤消退。另外还有双特异性单克隆抗体，通过同时结合两种不同的抗原，双抗可以将细胞毒性效应细胞重定向到TME 。
克服T细胞耗竭
免疫耐药有时与T细胞耗竭有关，并且通常免疫抑制细胞Treg上调。靶向PD-1和LAG-3的双抗作为双重免疫调节剂可以刺激T细胞活化，已在血液瘤和实体瘤的研究中显示出优于抗PD-1单抗和抗LAG-3单抗的疗效（NCT03219268）。
在T细胞启动和肿瘤定位之后，共刺激和共抑制之间的平衡决定了T细胞活化的程度和之后的免疫反应。 T细胞活化可以通过共刺激激动剂扩增，包括4-1BB ， OX40 ， CD40 ， GITR和ICOS等，并增强细胞毒性T细胞的增殖、存活和效应功能。
改善肿瘤免疫微环境
除了Tregs的消耗外，靶向TME中的其他抑制细胞可能有助于促进对ICB的反应。 CSF1R抑制剂可以减少M2巨噬细胞和MDSC的肿瘤浸润。 IDO抑制剂也被证明可以影响TME并促进抗肿瘤免疫反应，在研究中显示出细胞毒性T细胞的增殖和浸润增强以及IL-2的上调。
此外，免疫抑制细胞因子/趋化因子可以改善TME并募集抑制细胞，促进对ICB的耐药性。 TGF-β的抑制可逆转免疫抑制性TME ，并通过增强细胞毒性T细胞促进肿瘤渗透。