国产仿制版辉瑞新冠口服药或将问世，两项临床试验已注册 _健康小知识

【国产仿制版辉瑞新冠口服药或将问世，两项临床试验已注册】本文作者：折耳根、z_popeye
据中国临床试验注册中心网站信息， 2022年9月26日，石药集团注册了奈玛特韦片（nirmatrelvir）的相关临床试验。
注册信息显示，该试验目的旨在评价石药集团中诺药业生产的奈玛特韦片与辉瑞PfizerManufacturingDeutschlandGmbH生产的参比制剂奈玛特韦片的生物等效性。
中国临床试验注册中心网站截图
所谓参比制剂（referencelisteddrug ， RLD），指的是仿制药开发时作为被仿制对象的对照药品，一般采用境内外首个获批上市且具有完整和充分安全性、有效性数据的原研药品。
而生物等效性（bioequivalency,BE），则是指同样试验条件下，等量仿制药和参比制剂在生物体内吸收程度和速度等指标的差异情况。如果两者差异在一定范围内，通常认为两种药物安全性、有效性相当。
奈玛特韦片为PAXLOVID主要成分
石药集团此次仿制奈玛特韦片，是辉瑞研发的新冠口服抗病毒药物PAXLOVID的主要成分之一。
PAXLOVID包括奈玛特韦（nirmatrelvir ， PF-07321332）和利托那韦（ritonavir）两部分，其中奈玛特韦是一种新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂。

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奈玛特韦分子结构
图源：参考资料1
新冠病毒是蛋白质包裹的单链RNA病毒，在复制过程中， RNA先会编码出2个大的多聚前体蛋白和4个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。
在水解过程中，起到关键作用一种酶叫做3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶， Mpro）。而奈玛特韦可以通过抑制3CL蛋白酶，从而阻止新冠病毒的复制。
奈玛特韦对病毒的抑制活性较强，在表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa细胞和A549细胞中， PF-07321332的半抑制浓度IC50分别为62、99和56nM 。（IC50越低，活性越强。对比来看默沙东Molnupiravir的IC50为220nM ，吉利德Remdesivir则是651nM）
而奈玛特韦渗透性和口服吸收利用度很低，主要经CYP3A4（细胞色素P4503A4酶）代谢，因此，加入强CYP3A4抑制剂利托那韦后，可以有效提高奈玛特韦的治疗浓度。

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图源：参考资料2
根据辉瑞披露的II/III期研究数据，与安慰剂相比，在症状发作后三天内接受PAXLOVID治疗的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了89%；在症状出现后5天内接受PAXLOVID治疗的患者，住院或死亡的风险与接受安慰剂相比降低了88%；对于65岁或以上患者。 PAXLOVID可将相对风险降低94% 。

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图源：辉瑞官网
今年2月， PAXLOVID获得国家药监局附条件批进口注册。 3月更新的新冠肺炎诊疗方案第九版中，治疗方案增加了PF-07321332/利托那韦片（即PAXLOVID），并纳入医保支付。

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国家药监局官网截图
首个国产仿制PAXLOVID或将问世
3月17日，日内瓦药品专利池（MPP）在其官网宣布， 35家企业已与之签署协议，可仿制生产辉瑞新冠口服药「奈玛特韦/利托那韦片」（PAXLOVID）的成分之一奈玛特韦。
这35家企业中有5家中国药企，分别为：华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业、上海迪赛诺。根据协议，在WHO认定新冠传播为国际关注的突发公共卫生事件期间，辉瑞公司将不会向这些企业收取该药的专利税。
而根据协议规定，此举是为了扩大辉瑞新冠口服药在95个中低收入国家的可及性，而其中并不包含中国——也就是说，上述获得仿制药生产许可的中国企业，所生产的PAXLOVID也不能在中国地区进行销售。