刚刚，颜宁团队最新《细胞》论文上线！破解药物联合使用的致命副作用机制 _健康小知识

▎药明康德内容团队编辑
今日，顶级学术期刊《细胞》在线发表了颜宁教授团队的最新论文。这项研究通过高分辨率冷冻电镜结构分析，揭示了两种药物联合使用时产生致命副作用的分子机制。这项突破为理解并避免相关药物互作的副作用奠定了重要基础。颜宁教授与现任职于武汉大学药学院的高帅教授为共同通讯作者。

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2013年，一款名为索非布韦（sofosbuvir）的抗病毒药物诞生，成为人类攻克丙肝历程上的一座里程碑。作为首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，索非布韦的出现彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一” 。

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▲索非布韦的分子结构式（图片来源：Yikrazuul[Publicdomain]）
不过在临床应用中，索非布韦却遇到了意想不到的问题。 2015年，美国FDA报告了患者在联合服用索非布韦和抗心律失常药物胺碘酮（amiodarone）后，出现严重心动过缓的案例。在9个此类病例中，有1例不幸死亡， 3例需要安装起搏器治疗。由此人们意识到，索非布韦与胺碘酮联合使用可能导致致命的副作用。
这种危险的药物相互作用是如何发生的？未来的药物设计又该如何避免？
【刚刚，颜宁团队最新《细胞》论文上线！破解药物联合使用的致命副作用机制】对于这些问题，此前的研究已经有了一些初步发现。胺碘酮是一种作用于钙离子、钠离子和钾离子通道的多离子通道阻滞剂，而对于心肌炎患者，索非布韦或其类似物MNI-1会增强胺碘酮的钙运作效应，使得胺碘酮对L型钙离子通道（L-typeCa2+channels ，简称LTCC）的抑制作用变得更强，从而引起危险的心动过缓。不过，这个过程的具体分子机制尚不清楚，这也是颜宁教授团队探索的问题。

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▲颜宁教授（图片来源：普林斯顿大学研究组官网）
在了解最新研究之前，我们先来掌握钙离子通道的一些基本概念。电压门控钙离子通道（Cav）是钙离子进入细胞的重要通道，可以特异性传递钙离子，进而参与多种重要的生理过程。而Cav的功能异常或紊乱，可以导致神经、心血管系统等多种疾病。
科学家们已经发现，包括人类在内，哺乳动物含有10个不同的Cav蛋白，根据序列的差别，它们可以分为Cav1、Cav2和Cav3三个亚家族，每个亚家族又包括了3~4个成员（例如Cav1包括Cav1.1-Cav1.4这4种通道）。前文介绍的与索非布韦、胺碘酮药物作用相关的LTCC ，指的是其中的Cav1亚家族，同时也是高血压药物二氢吡啶的受体。
解析Cav通道结构，正是颜宁教授团队多年来的重要研究方向之一。近年来，研究团队先后对Cav1.1、Cav3.1、Cav2.2等通道进行了高分辨率冷冻电镜结构分析，并为药物研发提供了洞见。例如，去年的一篇《自然》论文就揭示了强效止痛药齐考诺肽（ziconotide）与Cav2.2结合的结构，从而为创新止痛药的研发奠定结构基础。（相关阅读：
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）
在最新研究中，颜宁教授团队对索非布韦/胺碘酮与Cav1通道结合的方式展开了深入研究。

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▲该研究示意图：研究团队破解了索非布韦、胺碘酮联合使用导致副作用的分子机制（图片来源：参考资料[1]）