刚刚，颜宁团队最新《细胞》论文上线！破解药物联合使用的致命副作用机制( 二 ) _健康小知识

正如前文介绍， Cav1包括Cav1.1-Cav1.4这4个成员。其中， Cav1.1负责骨骼肌的兴奋与收缩；Cav1.2和Cav1.3的功能异常与心律失常相关：Cav1.2控制心肌细胞的兴奋与收缩， Cav1.3对于心脏的电生理活动必不可少；Cav1.4则是神经递质释放的关键通道。
此前的研究也指出，索非布韦/MNI-1与胺碘酮的联合使用会扰乱心肌细胞的钙运作，以及Cav1.2和Cav1.3通道的活动。
考虑到这些钙离子通道在对于维持心脏功能的重要作用，在这项研究中，颜宁教授团队分析了在不同药物（或药物组合）的作用下， Cav1通道的结构信息。研究团队选择了两种Cav1通道作为研究对象，分别是兔源Cav1.1（常作为结构分析的原型）以及人源Cav1.3复合物。他们分别获取了索非布韦/MNI-1、胺碘酮单独作用，以及索非布韦、胺碘酮联合作用于Cav1.1和Cav1.3的高分辨率冷冻电镜结构。

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▲胺碘酮与Cav1.1结合的冷冻电镜图像（图片来源：参考资料[1]）
这项系统性分析发现了重要线索。首先，胺碘酮可以插入Cav1通道中重复序列III、IV之间的空腔，从而与Cav1结合。这个结构解释了胺碘酮是如何成为钙离子通道阻滞剂的。
当索非布韦或MNI-1单独存在时，无论是面对Cav1.1还是Cav1.3通道，它们都无法与之结合；但当胺碘酮存在时，索非布韦/MNI-1可以与胺碘酮结合，并占据Cav1通道中心的空腔，从而直接阻断了通道中的离子穿透路径，使得Cav功能出现异常，直观体现就是心动过缓。

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▲胺碘酮、索非布韦在Cav1.1上的药物相互作用（图片来源：参考资料[1]）
具体而言，以索非布韦/MNI-1、胺碘酮面对Cav1.1通道为例：Cav1.1的核心亚基包含4个重复序列（I-V），每个重复序列又包括6个跨膜区段（S1-S6）。 MNI-1从S6II延伸至S6IV ，穿越通道中心空腔并与所有4个S6螺旋接触。而胺碘酮帮助MNI-1与Cav1.1稳定结合的关键原因，一方面是疏水残基（主要位于S6区段）与复合物的疏水基团结合；另一方面是MNI-1的磷酸基团与胺碘酮的三级胺之间的极性相互作用。

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▲胺碘酮、索非布韦在人源Cav1.3上的相互作用（图片来源：参考资料[1]）
随后，研究团队还通过结构分析解释了， MNI-1为什么不会与另外两种常见心血管药物（硝苯地平和维拉帕米）产生类似的副作用。
由此，这项研究直接揭示了两种小分子药物在钙离子通道上相互作用的物理与药物动力学机制，展现了结构生物学对于药物研发的作用，并为更安全的药物设计及联合用药策略提供了重要的结构指导。
参考资料：
[1]X.Yao,S.Gao,etal.,StructuralbasisforthesevereadverseofsofosbuvirandamiodaroneonL-typeCavchannels.Cell(2022).DOI:10.1016/j.cell.2022.10.024

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