复旦丁建东团队基于热致水凝胶发明治疗/预防一体式肿瘤疫苗 _健康小知识

在“恶性肿瘤是人类健康的杀手之一。化疗、放疗等手段研究多年，且取得了一定的临床疗效，但副作用也很明显。免疫治疗的诞生，为人类抗肿瘤事业揭开了新的篇章。可是，大多数实体瘤的临床第一选择仍然为手术切除，而肿瘤的复发和转移成为患者死亡的主要因素。目前实体瘤多数是以手术为主的综合治疗，辅助化疗、放疗、内分泌治疗，虽取得了巨大的进步，但对相当一部分患者不能从根本上治愈疾病，仍有部分患者出现复发和转移。因此，很有必要开发一种与临床治疗策略关联的肿瘤免疫治疗方法。

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使用疫苗是一种强有力的免疫治疗策略。疫苗可分为两大类型：预防性疫苗和治疗性疫苗。复旦大学丁建东教授提出了一种集治疗和预防为一体的肿瘤疫苗，并建议其英文名为therapeutic-prophylacticvaccine（TPV）。需要说明的是，这里的“预防”一词与通常的针对健康人群的疫苗有所不同，属于一种学术用语的借鉴，旨在强调预防肿瘤在治疗以后的复发和转移。使用“内源性抗原”是该策略不同于传统疫苗的显著特征。
技术基于其课题组长达二十年在热致水凝胶领域的积累和面向临床需求开展基础研究的思考。所发明的TPV凝胶可以原位注射到肿瘤切除后的手术腔内，通过“钙死亡”机理清除残留肿瘤细胞，达到治疗目的；另外，肿瘤细胞产生的内部抗原结合佐剂的长效缓释，可以激活机体对肿瘤的特异性免疫，从而发挥抗术后复发和转移的效果。
所研发的治疗/预防一体化肿瘤疫苗的原理如图1所示：

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图1治疗/预防一体化肿瘤疫苗(therapeutic-prophylacticvaccinebasedhydrogel,TPV-gel)设计的基本思路
TPV凝胶采用基于聚酯-聚醚嵌段共聚物作为可注射水凝胶的基材，通过丁建东团队提出的“blockblends”策略赋予体系独特的“低温溶液，体温凝胶”特性（图2）。这种“blockblends”将单独可溶于水的嵌段共聚物-1（copolymer-1）和不溶于水的嵌段共聚物-2（copolymer-2）共混后产生物理凝胶化的窗口。该可注射水凝胶制剂特别适合用于术后注射。而针对乳腺癌等术后患者，凝胶的填充尤有意义。

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图2通过“blockblends”策略制备治疗/预防一体化肿瘤疫苗的水凝胶制剂
所发明的制剂通过共混一定比例钙盐和免疫佐剂R837制备治疗/预防一体化肿瘤疫苗（图3）。钙死亡是指在细胞内钙浓度异常性升高从而导致的细胞死亡。研究表明，肿瘤细胞钙死亡可以导致免疫原性死亡，从而从肿瘤“内部”提供肿瘤抗原。氯化钙以离子状态分布在凝胶中，在注射后原位产生大量钙离子，从而使残留的肿瘤细胞产生钙死亡。碳酸钙和R837均以微晶的形式包裹于凝胶中，可以实现高载药量和包封率。经调节，该制剂具备合理的释放曲线。

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图3治疗/预防一体化肿瘤疫苗的水凝胶制剂的组成及药物释放
丁建东团队还通过建立小鼠术后切除肿瘤模型考察了新制剂的有效性，部分结果如图4所示：

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图4手术切除肿瘤模型证实治疗/预防一体化肿瘤疫苗的有效性
【复旦丁建东团队基于热致水凝胶发明治疗/预防一体式肿瘤疫苗】需要说明的是，该实验中作者刻意只切除了90%左右的肿瘤，而将少量残余肿瘤细胞转化为“内源性抗原”来激发肿瘤的特异性免疫。研究表明：该治疗/预防一体化肿瘤疫苗有望对临床实体瘤手术无法完整切除的患者、或者晚期姑息性手术的患者具有重要的治疗探索意义。