CD：肺癌为何会对一代又一代的EGFR-TKI耐药？这个研究破案了！( 二 ) _健康小知识

研究人员对AXL和RAD18的关系进行了探究，发现AXL能与RAD18结合，增强RAD18的类泛素化，减少RAD18的泛素化，因而增强RAD18对PCNA的单泛素化修饰，进而启动易错旁路途径。
接着，研究人员检测了TKI治疗后肺癌的基因组变化情况，发现TKI诱导了DNA的碱基改变，耐药突变T790M开始出现。 AXL的表达水平和肺癌的突变负担呈正相关，过表达AXL能增加T790M突变频率，使用抗AXL抗体处理肺癌细胞，可显著降低T790M突变的丰度。
这些结果表明， AXL促进了TKI对肺癌诱导的RAD18和TLS聚合酶表达上调，激活了易错旁路途径，加速了耐药突变的产生。

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AXL能提高T790M耐药突变频率，抗AXL抗体可显著降低T790M突变
对AXL调控的通路进行分析，研究人员发现AXL能影响肺癌细胞的核苷酸代谢，主要是嘌呤、组氨酸和谷氨酰胺途径。由于DNA的复制取决于脱氧核苷酸池[8] ，研究人员推测， AXL可能还通过核苷酸代谢，进一步增强诱变作用。
研究人员分别过表达和敲除AXL ，发现肺癌细胞嘌呤代谢相关基因的表达，以及嘌呤合成途径中的代谢物也相应地发生变化。同位素标记实验显示， AXL加速了嘌呤的合成。
【CD：肺癌为何会对一代又一代的EGFR-TKI耐药？这个研究破案了！】MYC是AXL的转录靶点，在肺癌中， MYC的表达和AXL呈正相关，而MYC能调控嘌呤合成酶。因此，研究人员得出结论， AXL通过激活MYC促进嘌呤合成，进而增强肺癌的获得性突变。
最后，研究人员开发出了一种抗AXL抗体，分别在体内外检测抑制AXL对TKI疗效的增强作用。
在EGFR-TKI的治疗中联用抗AXL抗体，肺癌细胞的AXL、RAD18和TLS聚合酶表达下调，凋亡增加，耐药细胞减少。动物实验表明，相比于单药治疗后出现复发，肺癌小鼠在联合用药后完全无复发。抗AXL抗体能抑制肺癌的TKI耐药，消除复发。

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EGFR-TKI治疗联用抗AXL抗体能抑制肺癌生长，防止复发
总的来说，研究人员发现暴露于EGFR-TKI后，肺癌细胞激活了GAS6-AXL途径， AXL同时通过非转录和转录这两种方式促进耐药突变的产生。非转录方式通过增强类泛素化和减少泛素化激活RAD18 ， RAD18招募TLS聚合酶启动易错旁路途径。转录方式通过激活MYC促进嘌呤合成，进而使肺癌细胞的核苷酸库失衡。
这项研究不仅揭示了肺癌在EGFR-TKI治疗后出现耐药的机制，也用实验证明靶向AXL是消除EGFR突变型肺癌耐药的一个潜在策略。

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参考文献
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