ATI-1428和ATI-1645 ， 正处于临床前 ， 是临床阶段生物制药公司（AntiosTherapeutics）继续推进的两种乙肝新药 。 在在2022年的美国肝病学会年会（AASLD2022） ， 研究人员继续带来了它们的新临床前数据 。

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乙肝在研新药ATI-1645 ， 导致空衣壳降解 ， 防止T细胞介导肝损伤
本研究指 ， 新型超强衣壳组装调节剂在乙肝病毒感染小鼠模型中 ， 可防止空衣壳的异常积累和相关T细胞介导的肝损伤 。 ATI-1428 ， 是一种亚纳米（sub-nM）活性II类衣壳组装调节剂（CAM） ， 可安全、持久地阻断乙肝病毒（HBV）在免疫转基因（HBVTg）小鼠中的复制；
与其他CAMs不同的是 ， ATI-1428在体内没有诱导乙肝核心抗原（HBcAg）表达的空衣壳（EC）在肝细胞浆中的异常积累 。 本研究中 ， 研究人员扩大了对HBcAg特异性CD8+T细胞存在下EC积累的功能后果的理解 ， 并确定了另一种第四代II类CAM（ATI-1645） ， 它可能促进EC降解 。
用ATI-1428或ATI-1112（一种导致EC异常累积的II类CAM）按每日50毫克/千克（QD）治疗HBVTg小鼠16天 。 在尸检解剖时（T细胞转移后第7天） ， 评估抗病毒效力、药物或T细胞诱导的肝损伤和肝细胞（HCs）中的HBcAg分布 ， 无论是否分裂 ， 都是如此 。 ATI-1645 ， 在HepAD38细胞、HBV感染的HepG2-NTCP细胞和HBVTg小鼠中进行了分析 。 非人类灵长类动物(non-humanprimates,NHP) ， 被用于分析ATI-1428和ATI-1645的口服暴露情况 。
来自AASLD2022

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结果表明 ， 在抑制HBV复制的同时 ， ATI-1428和ATI-1112都没有引起肝损伤 。 在ATI-1112处理的小鼠中 ， T细胞转移诱发了较高的血清丙氨酸氨基转移酶峰值水平 ， 但未能消除ECs ， 即便从有丝分裂后的HCs中也是核HBcAg阴性（见图和PMID：8057429） 。
相比之下 ， ECs经ATI-1428和T细胞处理的动物肝脏中消失了 。 ATI-1645显示出亚nM的EC50/EC90效力曲线 ， 对共价闭合环状DNA的建立具有低nM活性 。 在HBVTg小鼠中进行的药代动力学（PK）/药效学分析和安全性/有效性研究表明 ， 1645具有良好的PK和抗HBV活性 。 28天的ATI-1645治疗（50毫克/千克QD）从大多数HCs的细胞质中清除了ECs ， 而没有任何药物或免疫介导的肝损伤 。 在NHP中口服这两种分子的Cmax和AUC都很高 。
研究结论：ATI-1112相关的细胞质ECs的异常积累使HCs对T细胞介导的杀伤敏感 ， 并使这些颗粒在静止与有丝分裂后不继续复制HBV的HCs中存活 。 这表明 ， 促进ECs积累的CAMs可能产生免疫组织学不充分的靶点 。 相反 ， ATI-1428或ATI-1645在体内行为的典型特征是缺乏细胞质EC积累 ， 这不应干扰生产性T细胞介导的病毒清除 。 随后 ， 1645被确定为抑制超强HBV抑制剂 ， 它可能会导致细胞质EC的降解 ， 使其成为有前景的临床开发候选药物 。
ATI-2173正在2期试验 ， 没有出现在本届美肝会；以上是该候选者新作用机制 ， 来自Antios

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小番健康结语：以上是Antios公司在本届美肝会前描述的ATI-1428和ATI-1645临床前最新进展 。 Antios公司另外那款乙肝新药ATI-2173 ， 目前正在2期评估中 ， 没有出现在本届美肝会上 。
ATI-1428或ATI-1645 ， 都是Antios公司第4代II类衣壳组装调节剂 ， 从机制上它们最主要区别是 ， ATI-1428不会诱导肝细胞中空衣壳异常积累 ， 而ATI-1645具有促进空衣壳降解的能力 ， 同时 ， 它们都能够防止不必要T细胞介导的肝损伤 。 返回搜狐 ， 查看更多
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