协和神经肿瘤周刊
神外前沿

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原文链接：https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00599-X
【编译者按】
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性脑部恶性肿瘤 ， 具有局部侵袭性和普遍的复发性 ， 尽管采用了常规的手术、放疗和化疗 ， 预后仍不佳 。
对流增强给药(convection-enhanceddelivery,CED)是一种局部药物输注的方法 ， 通过手术植入的导管连接到微灌注泵 ， 将高浓度的药物直接送入大脑 。 由于这种给药方式避开了血脑屏障的限制 ， 避免了全身性的毒性作用 ， 与大部分通过扩散驱动的全身性给药方法（如口服或静脉给药）相比 ， 具有较大的药代动力学优势 。
拓扑替康(topotecan)是一种拓扑异构酶抑制剂 ， 能有效杀死增殖的胶质瘤细胞 ， 但由于全身毒性作用和血脑屏障穿透力不足 ， 在临床无法作为全身性化疗药物使用 。 CED可以有效解决上述问题 ， 使拓扑替康治疗复发胶母成为可能 。 此前 ， Kaiser等人已证明 ， 使用CED给药治疗胶质母细胞瘤的化疗药物中 ， 拓扑替康的治疗效果和安全性最高[2] 。
迄今为止 ， CED的应用仅限于有限持续时间的单次治疗 。 一项CED输送拓扑替康的I期临床试验纳入了16名复发多形性胶质母细胞瘤患者 ， 结果显示暂时性的肿瘤缩小[3] ， 提示需要多次重复注射 。 这是由于和大多数化疗药物一样 ， 拓扑替康仅对处于S期的肿瘤细胞具有细胞毒性 。 一项临床前研究显示 ， 当延长胶质瘤荷瘤大鼠的局部药物输送时间时 ， 生存率会有所提高 。
为解决此问题 ， Spinazzi等设计了一种皮下植入的导管-泵系统 ， 能够将拓扑替康以脉冲形式进行长程、反复给药 。 动物试验显示长程CED可使得药物高浓度稳定分布 ， 而不表现出毒副作用 。 此外 ， 在输液中加入钆被证明是安全的 ， 可以用于治疗过程中的长期影像监测 。
此项发表在TheLancetOncology上的研究是长程CED输送拓扑替康的首次人体试验结果 。 本研究是一项单中心、开放标签的单臂1b期临床试验(NCT03154996) ， 初步证明了长程对流增强输送拓扑替康治疗复发性胶质母细胞瘤的安全性和有效性 。
研究方法
患者入选标准
18岁以上 ， 胶质瘤手术、放化疗后出现影像学进展 ， 组织学证实单发rGBM ， Karnofsky评分>=70 。
治疗方案
将导管以立体定向方式植入肿瘤浸润的脑组织 ， 并与腹部皮下植入的输注泵连接 。 输注泵以200μL/h的速度输送浓度为146μM的拓扑替康48h ， 共输注4次 ， 每两次输注间有5-7天的洗脱期 。 在第4次输注后 ， 移除输注泵并行肿瘤切除 。
应答评估
主要终点：严重不良事件(SAE)
次要终点：药物稳定分布体积 ， 脑实质内拓扑替康浓度与MRI增强强度的相关性 ， 无进展生存期(PFS),总生存期(OS)
试验结果
患者特点
在2018年1月22日至2019年7月8日期间 ， 共有6名患者纳入研究 。 1人因治疗前活检不支持复发出组 ， 其余5人基线信息如下(表1) 。

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表1患者基线信息
有效性评价
对治疗前后取得的活检组织样本进行分析 ， 结果显示拓扑替康显著抑制了肿瘤细胞增殖 。
以入组为起点 ， 中位总生存期(mOS)为12个月(IQR10-17) ， 以初始诊断为起点 ， 则中位总生存期(mOS)为23个月(21-28) 。 从泵移植开始 ， 中位随访时间为12个月(10-17) 。 全部5名患者(100%)均因肿瘤进展死亡 ， 无治疗相关死亡事件 。
毒性评价
【快讯 | 首次临床试验结果公布 长程CED输送拓扑替康治疗脑胶质瘤