BJC：江南大学附属医院团队发现高危胃癌新亚型！ _健康小知识

*仅供医学专业人士阅读参考
胃癌是一种发病率和死亡率都较高的癌症［1］。
胃癌之所以难治，与胃癌肿瘤微环境（TME）的高度异质性密切相关，这也在一定程度上造成了临床治疗应答的个体差异，同时也限制了诊疗方法的发展［2］。
高度复杂的TME不仅仅由肿瘤细胞和周围的基质细胞构成，还包含多种调节肿瘤生长和转移的免疫细胞［3］，所以TME的生态构成是影响肿瘤免疫治疗的关键，尤其是免疫检查点（ICs）抑制剂［4］。
基于TME的免疫分子分型，正在被开发用于胃癌的精准治疗。然而，目前研究中的分型系统通常包含冗杂的标记基因，并且需要昂贵的检测方法，如单细胞测序等。因此，亟待开发快速且经济的TME分子分型方法，以期为胃癌的临床诊疗提供可以大规模推广应用的辅助检测手段。
近期，由江南大学附属医院黄朝晖和费伯健领衔的研究团队，在BritishJournalofCancer发表了重要的研究成果［5］。
他们发现了一种仅通过两个基因（CTSL/ZBTB7B）即可鉴定的胃癌高危亚型，更重要的是，该分型系统为胃癌临床治疗和预后分析提供了新策略。

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论文截图
免疫检查点分子（ICs）的高表达，已被证实可诱导免疫抑制性的TME ，从而促进肿瘤进展，这也提示了较差的临床预后［6］。但是研究人员分析胃癌的TCGA队列后却发现， ICs表达与胃癌患者生存没有明显的关系，也就是说， ICs表达模式可能不适合作为胃癌的分级和预后评估的依据。
接着，通过分析与ICs表达相关的基因，他们筛选并验证得到两个与胃癌生存预后显著相关的重要基因——CTSL和ZBTB7B 。并且初步分析结果显示， CTSL或ZBTB7B高表达分别与胃癌不良或有利的预后相关。
从之前的研究来看， CTSL是一种人类半胱氨酸蛋白酶基因，通常在恶性肿瘤中表达失调，且有研究报道CTSL促进胃癌血管生成和肿瘤生长［7］；而ZBTB7B是一种CD4谱系转录因子基因，有报道称其能抑制胃癌细胞活性和促进T细胞增殖［8］。
接下来，他们利用CTSL和ZBTB7B的最佳临界值将胃癌患者分为不同的风险亚组，发现在TCGA的胃癌队列中， CTSLhighZBTB7Blow亚组的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）更差，而CTSLlowZBTB7Bhigh亚组对应更好的OS和RFS 。
这些结果在本研究的验证队列及其他GEO数据集中也得到了验证，并与CTSL/ZBTB7B分别发挥促瘤/抑瘤的生物学功能一致。

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CTSL和ZBTB7B表达水平与胃癌预后相关
我们都知道， TNM分期系统已被广泛接受为人类癌症生存和治疗反应的一个强有力的预测指标。
为了进一步验证CTSL/ZBTB7B分型系统对胃癌预后价值，他们采用Kaplan-Meier和分层分析方法对胃癌TNMII+III期的预后进行评估，发现在TCGA、GEO数据集和验证队列中， CTSLhighZBTB7Blow亚组的OS仍然较差。
CTSL和ZBTB7B表达水平与胃癌TNM分期预后
以上结果证实了CTSL/ZBTB7B分型系统的确能够提示胃癌的预后，因此他们想进一步通过ESTIMATE（一种评估肿瘤免疫浸润和肿瘤纯度的方法）分析亚型的TME特征。
结果他们发现， CTSLhighZBTB7Blow高危亚组的TME特征是高免疫浸润和低肿瘤纯度，而CTSLlowZBTB7Bhigh亚组则显示低免疫浸润和高肿瘤纯度。
此外，通过分析胃癌的单细胞测序数据集，他们发现CTSL在巨噬细胞中表达较高， ZBTB7B在肿瘤细胞中表达水平较高。
这些结果都在验证队列的胃癌组织染色分析中得到了验证。