他汀类降脂药又有新用途，中国学者自然子刊发文：他汀能防止肺癌患者化疗耐药 _健康小知识

作者：管颜青
肺癌是我国高发癌症中的头号杀手。根据国家癌症中心今年发布的中国最新癌症报告，仅2016年，新增肺癌病例数82.8万例，死亡65.7万例。而在所有肺癌类型中，恶性程度和致死率最高的是小细胞肺癌（SCLC），约占肺癌患者数量的15% ， 5年存活率仅为5% 。高转移、易耐药是SCLC最为显著的两个特征。 [1-2]
由于SCLC对化疗很敏感，目前的一线治疗方法是联合依托泊苷和顺铂(E/P) ，但患者很容易出现耐药性。由于缺乏克服耐药性的有效策略，过去几十年里患者存活率没有显著提高。
近日，中国科学院季红斌团队在《自然·癌症》期刊发表的重要研究为攻克这一难关提供了可能的方式。研究人员发现，临床常用的降脂药物他汀可以靶向甲羟戊酸（MVA）-香叶基香叶基二磷酸（GGPP）代谢途径，克服SCLC化疗耐药。针对一线治疗失败的SCLC患者，联合他汀和化疗治疗可以使患者病情得到部分缓解。 [3]

文章图片
他汀对抗化疗耐药SCLC的代谢弱点由于SCLC患者很少手术，肿瘤样本很难获取，研究人员先用小鼠建立模型。他们先对小鼠皮下注射临床活检穿刺获得SCLC细胞系（四种化疗敏感细胞系：H82 ， H209 ， H526和H146），在肿瘤长到一定程度后给予E/P化疗，并进行反复处理，使它们成为对化疗药物的反应差的SCLC化疗耐药的小鼠模型。随后，研究人员从小鼠身上化疗耐药异种移植瘤中选择了其中最能反映获得性体内耐药表型的细胞系H82R进行后续研究。

文章图片
（图1.人源化小鼠肿瘤化疗耐药模型构建）
接下来的主要任务是寻找药物对抗SCLC化疗耐药。研究人员使用包含1,971种FDA批准药物库对H82R和H82细胞进行了功能筛选，结果发现针对MVA代谢通路的多种他汀类药物(美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀钙、阿托伐他汀钙和氟伐他汀钠，但普伐他汀除外)能明显抑制H82R细胞生长。
MVA通路是肿瘤核心代谢通路研究的热点，它对胆固醇生物合成、铁死亡、线粒体呼吸和GGPP生物合成等多种细胞过程至关重要，而他汀类药物可以抑制MVA通路中的限速酶HMGCR 。
以往的研究证实，抑制MVA通路可以抑制未经化疗的SCLC进展，那有没有可能沿着MVA通路进一步找到一条克服SCLC化疗耐药的途径呢？
于是，研究人员使用质谱(MS)分析了H82R和H82细胞中的MVA主要代谢物，发现MVA、HMGCR水平和相关代谢物异戊烯二磷酸（IPP）/二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）、香叶酰二磷酸(GPP)和香叶基二磷酸GGPP水平升高。
进一步的机制研究显示，他汀类药物主要是通过抑制GGPP合成酶1（GGPS1）-RAB7A1-自噬，发挥促进细胞凋亡的作用。他汀类药物可以干扰MWA代谢途径中GGPP的生成，从而阻止小G蛋白RAB7A的香叶基香叶基化修饰，使其无法发挥正常功能，进而抑制了自噬体与溶酶体的融合，引发自噬流障碍，最终导致化疗耐药细胞的ROS水平积累，引起细胞凋亡。

文章图片
【他汀类降脂药又有新用途，中国学者自然子刊发文：他汀能防止肺癌患者化疗耐药】（图2.他汀类药物通过靶向MVA-GGPP代谢途径克服SCLC化疗耐药模式图）
除了找到机制外，研究人员也用临床试验验证了上研究的结果。他们评估了7名一线化疗后复发患者，其中有3名患者接受他汀类药物联合化疗。其中编号SP651患者原发肿瘤缩小40% ，编号SP983患者中原发性肿瘤稳定的肝转移收缩20% ，且辛伐他汀联合化疗组患者的血液和生化指标未见明显变化。