这是一个69岁女性病人 , 2019年确诊肺癌并做了根治手术 , 但分期比较晚 , 为IIIA期腺癌 , 微乳头成分占40% , 术后按当时的指南 , 行术后辅助化疗4周期 。 一年后2020年出现锁骨上淋巴结转移 , 基因检测提示EGFR19外显子突变 , 口服一代靶向药吉非替尼 , 但7个月后耐药 。 耐药后重新抽血进行基因检测 , 提示EGFR19外显子及EGFR20T790M突变 , 果断换三代奥西替尼 。 近期患者出现大量胸腔积液 , 胸膜转移 , 评估病情进展 , 奥西替尼耐药 。 再次行胸腔积液NGS基因检测 , 结果提示EGFR19外显子、EGFR20T790M、EGFR20C797S突变 , 对于这种奥西替尼耐药后出现C797S继发突变的晚期肺癌 , 后续治疗该怎么办?
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C797S继发突变是奥希替尼耐药后一大原因 , 也是奥希替尼耐药后的主要机制 , 占比15%-20% 。 按照其结构的不同又可分为顺式和反式 。 具有包括三种类型:
1.C797S顺式(cis)突变为C797S与T790M突变同时出现 , 并且两者位于同一等位基因上;
2.C797S反式(trans)突变为C797S与T790M突变同时出现 , 但两者位于不同的等位基因上;
3.C797S单突变为出现C797S突变 , 不伴有T790M突变 。
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前期研究显示 , 无论是一线还是二线用奥希替尼 , 耐药后都有可能会出现C797S突变 。 奥西替尼二线使用 , 耐药后出现上述第一种顺式突变多见 , 反式突变少见 。 而奥西替尼一线使用 , 耐药后出现上述第三种单突变多见 。 为何突变类型要分得这么细 , 其原因是不同类型突变 , 治疗有很大差别 。
如果是C797S单突变 , 可用一代或二代克服 , 即三代耐药后序贯1代或二代靶向药治疗 。 从耐药机制看 , 奥希替尼一线使用 , 耐药机制较简单 , 出现C797S单突变 , 可用回一代 , 后续可能还有机会用回三代 。
对于C797S反式突变 , 目前的共识是建议一代+三代的方案 , 即奥西替尼联合吉非替尼的模式 。
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对于C797S顺式突变 , 需要采用西妥昔单抗(爱必妥)+布格替尼(曾用名布加替尼) 。 布格替尼是EGFR、ALK的双靶点药物 , 已在2022年03月在我国上市 , 西妥昔单抗联合布格替尼 , 可以增强布格替尼对EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变的活性 。
上述患者基因检测中未明确区分到底是顺式突变还是反式突变 , 但从前期用药情况来看 , 奥西替尼二线使用后耐药 , 顺式突变可能性更大 。 后续用药建议是布格替尼联合爱必妥 , 但布格替尼才在国内上市 , 价格高昂 。 如果不选择这个治疗方案 , 也可以考虑化疗联合抗血管生成药药物 。
【晚期肺癌奥西替尼耐药后怎么办?做个基因检测,有时可吃回一代药】两款有希望的四代EGFR靶向药 , BLU-945及CH7233163 , 可能能够克服奥西替尼耐药后多种突变 , 但目前均在试验阶段 。
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