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开发HBV新型免疫疗法 , 是目前生物制药公司研究在研乙肝新药重要方向之一 , 包括治疗性乙肝疫苗、Toll样受体(TLR)激动剂、单克隆抗体和免疫检查点抑制剂等 , 都可以归类为新型HBV免疫疗法 。
乙肝新型免疫疗法发现与开发 , 阐明作用机制 , 全球常见有4大类别
HBV感染慢性化 , 造成这种情况的机制就是干扰宿主介导的免疫反应与T细胞衰竭 。 所以 , 以前研发的聚乙二醇干扰素(polyethylene glycol interferon PEG-IFN)的作用机制是 , 重新激活抗病毒免疫反应及免疫刺激病毒清除的自然机制 。
IFN通过激活JAK-STAT途径发挥作用 , 导致IFN刺激的基因转录来诱导宿主细胞的抗病毒反应 。 相较之下 , 当前正处在临床前或临床开发的新型HBV免疫疗法更常见的机制是靶向先天或细胞介导的免疫 , 就包括上述几种新药物靶点 。
【免疫疗法|乙肝新型免疫疗法发现与开发,阐明作用机制,全球常见有4大类别】
在阐明作用机制上 , 治疗性乙肝疫苗的研发工作 , 重在产生CD4与CD8 HBV特异性T细胞以消除HBV感染的肝细胞 。 Toll样受体(TLR)激动剂 , 重在刺激TLR途径以激活先天免疫反应和适应性免疫反应 。 单克隆抗体 , 这些在研单抗可以和特定靶点 , 如部分乙肝表面抗原相结合来抑制病毒进入 , 增强抗原表达 , 并刺激T细胞反应 。 最后是 , 免疫检查点抑制剂 , 这类候选药物以抑制T细胞受体PD-1与PD-1配体为药物靶点 , 进而恢复有效T细胞反应 。
只有深入阐明这些作用机制之后 , 才可以进入药物开发阶段 。 因为当前HBV领域已获批主要是两大类药物PEG-IFN或核苷(酸)类似物(NUCs) , 它们的作用机制又是什么呢?
核苷类药物主要是干扰乙肝病毒聚合酶 , 而PEG-IFN则是通过刺激先天免疫反应来减少HBV复制 , PEG-IFN因其价格昂贵 , 可能带来更多于NUCs的副作用 , 才需要推动一些靶向HBV复制周期更多步骤的新机制化合物进入临床开发 。 近几年来 , 原本在古巴之后转入日本进行临床开发的治疗性乙肝疫苗NASVAC , 也是目前比较有代表的新型HBV免疫疗法之一 。
它被研发人员设计成可以通过鼻腔(鼻内 , IN)和皮下注射(SC)途径给药 , 该候选治疗性疫苗包含了来自HBsAg与HBcAg 。
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