特别关注精准医学时代下肝内胆管癌的发病机制与临床转化——#临床肝胆病杂志# _健康小知识

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1肝内胆管癌(ICC)概述
胆管癌，根据其解剖位置可以分为ICC、肝门部胆管癌和肝远端胆管癌[1] 。 ICC在东亚及东南亚国家高发，其中泰国发病率最高，中国次之[2] 。研究[3]表明，近年来， ICC的发病率和死亡率在全球范围内呈现上升趋势。 ICC的确切病因仍不明确，可能的发病危险因素包括：乙型肝炎、丙型肝炎、肝内胆管结石、肝吸虫病、原发性硬化性胆管炎等[4] 。淋巴结侵犯是影响ICC预后的独立危险因素[5] 。早期ICC患者无明显临床症状，病情进展时才会出现黄疸、乏力、腹痛、恶心等。因此多数ICC患者在就诊时就已经处于进展期，失去了接受根治性手术的机会。即使有机会行根治性手术，其5年生存率依然只有30%~40% ，复发率高达80%[6] 。对于无法行手术切除的多数ICC患者，通常会行缓和性化疗。目前， ICC的一线化疗方案主要是吉西他滨与铂类药物联用，但5年生存率低于5% 。

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2ICC的发病机制
胆汁淤积、持续性的胆道炎症是公认的ICC经典发病原因。慢性的胆道炎症会导致胆汁酸信号的异常传导，刺激细胞生长因子分泌，损伤DNA修复功能，抑制抑癌基因，进而形成了一种促癌的微环境。在这个微环境中，多条关键信号传导通路如PI3K/AKT/mTOR失调，促进胆管上皮细胞无限复制，血管生成以及侵袭和转移[7] 。
一直以来普遍认为ICC来源于二级及以上胆管的上皮细胞，近几年，随着分子生物学的发展，人们加深了对ICC起源的认识。 Fan等[8]利用小鼠模型发现胆管癌可起源于肝细胞。 Sekiya和Suzuki的研究[9]表明，肝细胞在Notch信号通路介导下会向胆管谱系转变，引发ICC 。 Guest等[10]运用细胞追踪技术在小鼠模型中发现ICC可起源于肝内胆管上皮细胞。同时，也有相关研究发现，胆管外周腺体细胞也可以是一部分ICC的细胞来源。尽管关于ICC的起源仍存在诸多争议，但都一定程度上说明了ICC可源自多个细胞谱系。
大规模的基因组和转录组研究[11-12]揭示了包括TP53、KRAS、C1orf4(ARID1A)、IDH1/2突变和FGFR基因融合等关键基因突变和异常信号通路驱动ICC发生的机制。在中国的122例ICC患者组织样本中发现有34%存在TP53基因突变、25%存在KRAS基因突变、17%存在ARID1A基因突变[13] 。 ICC中常见的染色体臂变化包括8q、17q和20q的拷贝数扩增以及4q、17p和18q的拷贝数缺失[14] 。在不同地域， ICC的拷贝数变化也会略有不同。
近年来的研究也发现ICC的发生发展与肿瘤细胞中异常表达的非编码RNA存在一定的相关性。非编码RNA是一类没有编码蛋白质能力的RNA总称，它不仅对肿瘤的发生发展以及侵袭转移过程起作用，还能通过调控基因表达来影响肿瘤细胞的增殖和凋亡。 miRNA是非编码RNA的一种，一项研究[15]表明ICC中miR-370可抑制原癌基因MAP3K8 。 miR-204上调可抑制ICC细胞表皮间充质转化。此外， miR-214、miR-21等也会影响ICC细胞增殖和转移。 miRNA也可以是胆道肿瘤的一种生物标志物。与健康人群或良性胆道疾病人群相比， miR-106a在ICC患者血液中显著低表达。 Plieskatt等[16]发现8个miRNAs在ICC血液中表达，在正常对照中较少表达。 Meng等[17]发现2种miRNAs(miR-21和miR-200b)与胆管癌化疗耐药相关。综上可见，随着对非编码RNA的了解逐渐深入，将为ICC的治疗提供新思路。

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