回路|《科学》：高血压药物也可影响大脑！科学家发现，ACE抑制剂可以调节伏隔核神经回路中内源性阿片肽水平，或可治疗药物成瘾丨科学大发现药物|兴奋性|神经|调节|伏隔

大脑有一个专门感受由食物、性、成瘾药物等带来欣快感觉的神经核团，它位于基底节的纹状体之中，叫做伏隔核。研究证明，多种精神障碍疾病如自闭症、抑郁症等与大脑伏隔核中多棘投射神经元的不平衡输出有关。伏隔核的多棘投射神经元表达多巴胺受体Drd1 (D1-MSNs) 或 Drd2 (D2-MSNs) ，这两种受体在神经回路的调控中起着关键作用[1-3] 。
众所周知，血管紧张素转换酶(ACE)是人体内调节血压的重要物质，它通过切割血管紧张素I产生血管紧张素II ，作用于血管紧张素II受体，从而参与血压及体液的调节。 ACE抑制剂(ACEI) ，如卡托普利，是临床上常用的降压药，还可改善心脏疾病患者的心室重构。
已有研究发现，在大脑背侧纹状体和伏隔核中， ACE可以在D1-MSN的激动下大量表达，而且参与了纹状体兴奋性突触传递的调节[4-5] 。
近日，来自美国明尼苏达大学医学院的Brian H. Trieu教授团队在《科学》上发表了他们的研究成果，他们发现， ACEI可以调节伏隔核神经回路中内源性阿片肽的水平，从而降低芬太尼等阿片类药物成瘾行为的风险。

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他们是如何得出这一重大结论的呢？下面让我们来一探究竟。
首先，他们用双转基因小鼠的伏隔核脑片组织进行全细胞记录实验，发现卡托普利可以使D1-MSNs上的兴奋性突触传递发生长时程抑制，这种现象称为卡托普利长时程抑制。而卡托普利对D2-MSNs和邻近脑区的兴奋性突触也没有产生影响，且两者的ACE的表达也较低。这说明了D1-MSNs是伏隔核中ACE主要作用的多巴胺受体。
随后，他们还探索其他ACE抑制剂或类似物是否导致上述抑制现象。他们发现，在缬沙坦、血管紧张素II受体拮抗剂或外源性血管紧张素肽作用下的D1-MSNs没有发生长时程抑制，说明ACEI类似物并不能通过D1-MSNs发挥作用。
为了进一步探索卡托普利长时程抑制潜在的作用受体，他们使用了纳洛酮，一种常见的阿片受体拮抗剂，对D1-MSN进行干预。在纳洛酮持续存在的情况下， D1-MSNs没有发生卡托普利诱导的长时程抑制，说明了这种抑制的发生可能与阿片受体有关。
接下来，他们探索了参与伏隔核神经回路中D1-MSNs的卡托普利长时程抑制的其他潜在成分，而阿片受体的配体，脑啡肽是重点的关注对象。
Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一种对阿片受体具有高度亲和力的脑啡肽，由组成型脑啡肽源基因（Penk）编码，在伏隔核中大量表达[6-7] 。用卡托普利干预小鼠脑片组织后，他们对脑啡肽和其他神经肽的释放水平进行了定量，结果发现，相比于背侧纹状体组织，伏隔核所释放的MERF较高。另外，他们还发现Penk敲除小鼠中脑啡肽信号缺失，表明 Penk是伏隔核脑啡肽的主要来源。
在细胞实验中，他们发现抑制ACE后显著增加了MERF的释放，而不影响常规脑啡肽或其他神经肽的释放水平，而且还导致了D1-MSNs的长时程抑制。而其他ACEI ，如群多普利拉，对伏隔核神经细胞进行干预后也可以得出一样的结果。既往研究已验证D2-MSNs也可高表达Penk[8] ，他们使用标记D2-MSNs的基因小鼠脑片组织进行实验，进一步排除了D2-MSNs自发释放MERF的干扰。

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卡托普利对细胞外神经肽水平的影响