为了进一步研究MERF对伏隔核突触传递的调节情况 ， 他们测量了兴奋性突触后电流 。 实验结果显示 ，只有特定浓度卡托普利和MERF组合后才可导致D1-MSNs中兴奋性突触后电流频率的协同抑制 ， 说明两者需要同时存在才可发挥对突触调节作用 。
他们还确定了ACE抑制作用的阿片受体的亚型 。 在不同的选择性阿片受体拮抗剂存在的情况下 ， 应用卡托普利和阈值MERF ， 记录D1-MSNs中的兴奋性突触后电流 。
实验结果提示 ，mu阿片受体（MOR）拮抗剂CTAP可完全阻断兴奋性突触后电流的降低；另外 ， 通过基因敲除小鼠杂交实验发现 ， 缺乏功能性MOR的小鼠不存在D1-MSNs的卡托普利长时程抑制 ， 该结果验证了 ACE抑制作用的特异阿片肽受体是MOR 。
最后 ， 他们在动物实验上进行了验证 。 已有研究证明 ， 成瘾性药物造成的奖赏作用是由于D1-MSNs的激活和兴奋性突触输入的增强驱动的[9] 。 Brian H. Trieu教授团队通过使用无偏置的地方条件反射试验 ，在芬太尼的作用下 ， 小鼠会在环境中表现出强烈的位置偏好 ， 但在注射卡托普利后 ， 这种位置偏好会显著减弱 ， 证实卡托普利可以抵消芬太尼对小鼠的奖赏作用 ， 而卡托普利本身并不会在位置调节实验中使小鼠产生奖赏或相反的作用 。 另外 ，卡托普利作用下的小鼠可以增加彼此的社交互动 。
卡托普利可以增加小鼠社会互动
综上所述 ， Brian H. Trieu教授团队的研究说明了ACE可以通过内源性阿片肽控制伏隔核脑回路的突触可塑性 ， ACEI可以抑制D1-MSNs的激活和兴奋性突触输入 ， 发现了共同作用的脑啡肽MERF和作用阿片受体MOR ， 而且ACEI可以降低芬太尼诱导小鼠的奖励作用 。

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卡托普利通过MERF调节谷氨酸到D-MSN1的可能机制
这项研究提示 ， 抑制中枢的ACE可以控制内源性阿片肽信号通路 ， 进而获得临床效益 ， 如降低成瘾风险 。 未来 ， 探索出具有中枢活性的ACEI有望开启脑回路特异性药物治疗的新时代 。
【回路|《科学》：高血压药物也可影响大脑！科学家发现，ACE抑制剂可以调节伏隔核神经回路中内源性阿片肽水平，或可治疗药物成瘾丨科学大发现】
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参考文献
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