肾脏|糖尿病肾病细胞|患者|病理变化|治疗|加以

本文主要介绍糖尿病肾病（DKD）的发病机制及其临床前动物模型。
糖尿病肾病
DKD是糖尿病特有的并发症。在美国， DKD占慢性肾病的24% ，且与心血管疾病的进展和死亡率密切相关。
糖尿病肾病的初期表现通常以肾脏肥大、肾小球高滤过为主要特征。伴随着疾病的进展，病人可出现持续的大量的蛋白尿和肾小球滤过率下降，如果不加以控制，进一步恶化可出现终末期肾衰竭。
DKD进展为显性糖尿病肾病的标准为：
?尿白蛋白与肌酐比值大于30mg/g
?肾小球滤过率低于 60 mL/min/1.73 m2
? 以上两者均持续三个月以上。
糖尿病肾病的主要病理变化是细胞外基质(ECM)增生，发生最早的病变是肾小球和肾小管的基底膜增厚，可引起肾脏的体积和重量的相应增加。其次是肾小球系膜基质增多，使毛细血管闭塞。肾小球结节样病变的增多预示着终末期肾脏疾病（ESRD）的到来，患者的肾小球滤过率会逐年下降约10% 。大约2/3的ESRD患者在开始透析治疗后5年内死亡。
高血糖对肾脏的损伤机制
并不是所有的糖尿病患者都会发展成DKD 。 DKD的病因和发病机制尚不清楚，目前认为系多因素参与，在一定的遗传背景以及部分危险因素的共同作用下致病。
高血糖是导致糖尿病肾病发生的主要因素，良好的血糖控制能有效地预防糖尿病肾病的发生发展，尤其在糖尿病早期和DKD并发症发生前，效果最好。在易感人群中，由高血糖引起的异常代谢产物可引起不可逆的肾脏损伤。其他治疗DKD的方法还包括控制血压和降低胆固醇的摄入。
高血糖影响肾功能的发病机制多种多样，本文主要介绍以下三种通路:
晚期糖基化终产物（AGEs）
AGEs是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。它随着新陈代谢和年龄的增长而逐步的积聚增多。糖尿病患者体内AGEs的合成和积聚加速，水平明显升高。即使高血糖被纠正后， AGEs水平也不能回复到正常，而通过缓慢降解并长期持续地存在于血管中。
AGEs形成后引起胶原蛋白糖基化并广泛交联，改变其堆积密度和肾基底膜内的电荷，从而引起肾小球系膜增生和基底膜增厚。
AGEs能与其细胞表面受体(RAGE)结合，激活一系列信号转导，引发细胞增殖、炎症反应和纤维化生成等不良反应。 RAGE在肾小管和肾小球上皮细胞以及肾小球系膜细胞上表达。在肾脏, RAGE信号激活了转录因子NF-KB ，促进细胞因子和组织因子的释放，灭活一氧化氮和产生氧自由基等途径，参与糖尿病肾病并发症的形成。实验证明， RAGE基因敲除小鼠可预防多种糖尿病肾病症状，如肾小球滤过率降低，白蛋白尿，肾肥大，基底膜增厚和硬化等。
AGEs/RAGE轴抑制内皮细胞的一氧化氮(NO)合酶活性。 NO是一种内源性血管舒张分子，可以维持正常的肾血管阻力和增加肾小管钠排泄，在肾血流动力学和肾小管功能维持中具有至关重要的调节作用。 NO合成的中断导致高血压和肾血管收缩。值得注意的是，在DKD早期， NO的产生是增强的，可能是导致高滤过的原因之一。
阿托伐他汀类可以改善慢性肾脏疾病包括DKD在内的肾功能，将RAGE转化为可溶性形式，从而延缓DKD的进展。
转化生长因子β(TGFβ)
TGFβ在体内广泛存在，是一组具有调节细胞生长和分化的超家族，同时参与细胞外基质的分泌和发育分化等多种生理过程。在糖尿病患者的肾小球中，TGFβ1显著增多，可以促进肾脏组织肥大，刺激细胞外基质的合成并抑制ECM的蛋白裂解酶和细胞基质降解酶的活性，促进ECM的沉积，是肾病中肾小球硬化和间质纤维化的关键驱动因子。