肺癌|拉罗替尼在NTRK融合阳性肺癌患者中的有效性和安全性基因|肿瘤

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2022年3月24日，《Targeted Oncology》期刊报告了拉罗替尼（Larotrectinib）在NTRK融合阳性肺癌患者中的有效性和安全性。
TRK ，即原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase），是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下， NTRK基因会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长。 NTRK基因融合在多种成人和儿童实体肿瘤中具有结构性活性，并作为致癌驱动因子。在非小细胞肺癌的发生率估计为0.1~1.0% 。
此前， 2018年11月26日，美FDA已批准了拉罗替尼用于NTRK基因（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）融合的实体肿瘤成人及儿童患者。这是全球首个获批上市的与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。 2019年6月，拉罗替尼在中国香港上市。
拉罗替尼是一种高效、高度选择性和具有中枢神经系统（CNS）活性的欧洲药品管理局（EMA）和FDA批准的TRK抑制剂。

图注：孟加拉Everest版拉罗替尼100mg
商品名：VITRAKVI
通用名：Larotrectinib（拉罗替尼）
靶点：NTRK
美国首次获批：2018年11月
中国香港上市：2019年6月
规格：25mg/100mg（胶囊）、20mg/ml（口服液）
获批适应症：NTRK基因融合的实体瘤
推荐剂量：
对于体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，推荐剂量为100mg每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可；
对于体表面积小于1㎡的儿童患者，推荐剂量为100mg/㎡（按体表面积计算）每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可。
储存条件：常温20℃-25℃
临床数据支持数据来自I期和II期试验，主要分析拉罗替尼对NTRK基因融合的成人患者的影响。
所有入组患者均给予100 mg拉罗替尼，每日两次，连续28天周期。如果患者继续受益，则允许治疗超出进展期。

图注：孟加拉Everest版拉罗替尼25mg
两项试验共纳入20例肺癌NTRK融合患者。中位年龄为48.5岁；90%的患者 ECOG评分为0或1；50%的患者为女性；95%的患者组织学为腺癌， 5%的患者为神经内分泌癌。大多数患者（n=16）有NTRK1基因融合，其余4例有NTRK3基因融合。既往接受过的治疗中位线数为3 。
试验的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
数据截止为2020年7月20日， 15例可评估患者的客观缓解率（ORR）为73% 。 1例（7%）患者获得完全缓解（CR）， 10例（67%）患者获得部分缓解（PR）， 3例（20%）患者病情稳定（SD）， 1例（7%）患者病情出现进展（PD）。
中位随访时间为17.4个月时，中位反应持续时间（DOR）为33.9个月；中位随访时间为16.6个月时，中位无进展生存期（PFS）为35.4个月；中位随访时间为16.2个月，总生存期（OS）为40.7个月。
在8例基线时存在中枢神经系统转移患者中， ORR为63% 。
不良反应在安全性方面， 16例患者（80%）报告了治疗相关不良事件（TRAE）。大多数不良反应为1级或2级，最常见的不良反应为肌痛（50%）、便秘（40%）、咳嗽（40%）和头晕（40%）。
8例患者经历3级TRAE 。 1例患者出现心脏骤停，但研究人员判定这与拉罗替尼治疗无关。
结论这两项试验的结果表明，拉罗替尼在含有NTRK基因融合的晚期肺癌患者中具有持久的反应、生存获益和良好的安全性。因此，对肺癌患者进行NTRK融合的常规检测是必要的。