2022 ASCO GU | 路漫漫兮：晚期尿路上皮癌一线治疗研究进展盘点路漫漫其修远兮

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路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。含铂化疗是晚期尿路上皮癌的主要一线治疗方案，不适合铂类化疗患者的预后更差，而且治疗方案有限。在今年ASCOGU大会上，全体大会、口头报告和快速摘要专场，分别有三项关于不适合铂类晚期尿路上皮癌一线治疗方案研究结果公布。研究结果并不尽如人意，但研究结果也为进一步探索晚期尿路上皮癌的新方案提供了新讯息和新思路。一起来看下吧！
LEAP-011期研究：帕博利珠单抗单药仍是晚期UC一线标准疗法
背景：
帕博利珠单抗单药已获批用于不适合顺铂晚期尿路上皮癌（UC）的一线治疗。仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDFGR-α、RET和KIT 。 Ib/II期KEYNOTE-146研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期UC中显示出较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 LEAP-011是一项多中心、全球III期随机双盲研究，旨在评估一线帕博利珠单抗+仑伐替尼对比帕博利珠单抗+安慰剂在不适合顺铂且PD-L1阳性或不适合铂类治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效。
方法：
研究纳入经组织学证实局部晚期/不可切除或转移性UC且不适合顺铂治疗PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥10），或不适合含铂治疗（无论PD-L1表达如何）患者，入组患者按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mgIVQ3W ，至多35周期）+仑伐替尼（20mg ，每日1次，口服）或安慰剂。共同主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点为客观缓解率（ORR）。

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研究设计
结果：
研究共纳入441例患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼组（联合组）和帕博利珠单抗+安慰剂组（对照组）分别纳入218例和223例，联合组患者的中位年龄为74岁， ECOGPS2分患者占83.5%；对照组的中位年龄为73岁， ECOGPS2分患者占83% 。数据截至2021年7月26日时，两组的中位PFS分别为4.5个月和4.0个月（HR=0.9）。

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PFS结果
两组的中位OS分别为11.8个月和12.9个月（HR=1.14），两组的ORR分别为33.1%和28.9% 。

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OS结果
安全性方面：联合组和对照组不良事件发生率分别为87.6%和69% ， 3~5级不良事件发生率分别为51.0%和27.3% 。
结论：
帕博利珠单抗+仑伐替尼的安全性结果与既往研究保持一致。研究者认为，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合方案不是不适合顺铂治疗晚期UC患者的最佳获益/风险比的方案。帕博利珠单抗单药仍可作为不适合铂类治疗晚期UC患者的标准治疗疗法。
PARP抑制剂在HRR突变患者中更具治疗价值
背景：
晚期UC尤其是不能耐受铂类化疗患者的预后很差，对于这部分患者，目前的治疗选择包括阿替利珠单抗和帕博利珠单抗（不论PD-L1状态如何），亟需更多治疗方案。 DNA损伤修复缺陷（例如，同源重组修复[HRR]基因突变）常见于UC患者，突变发生率约24% ， DNA损伤修复缺陷与UC患者预后较差相关，但使肿瘤细胞对PARP抑制剂更敏感。 HRR基因突变协同PARP抑制可能增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应。研究者进行了一项II期随机对照BAYOU研究，旨在评估度伐利尤单抗+奥拉帕利对比度伐利尤单抗+安慰剂用于不适合铂类治疗的不可切除IV期UC患者一线治疗的疗效。